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Erste Studie am Menschen zu M4344 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

14. März 2023 aktualisiert von: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Eine Open-Label-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und zum pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Profil von M4344 (ehemals VX-803) als Einzelwirkstoff und in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Der Zweck dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit mehrerer ansteigender Dosen des Einzelwirkstoffs M4344, die zweimal wöchentlich (BIW), zweimal täglich (BID) oder einmal täglich verabreicht wurden, bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Diese Untersuchung ist eine dreiteilige Studie, in der M4344 allein und in Kombination mit Carboplatin untersucht wird, um die Sicherheit und die maximal tolerierte Dosis zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

97

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
      • Rotterdam, Niederlande, 3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Clínic de Barcelona
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Spanien
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid, Spanien
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia, Spanien
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109-5901
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Vereinigte Staaten, 8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin
  • Vereinigtes Königreich
    • Greater London
      • London, Greater London, Vereinigtes Königreich, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Vereinigtes Königreich
        • Royal Marsden Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Teil A, A2 und A3: Teilnehmer mit einem histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumor, für den keine Standardtherapie verfügbar ist, die einen klinischen Nutzen bringen könnte
  • Teil B1: Teilnehmer mit einem histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumor, für den keine Standardtherapie verfügbar ist, die einen klinischen Nutzen bringen kann, und/oder Teilnehmer müssen nach mindestens 1 vorangegangener Chemotherapie im metastasierten Setting eine Progression aufweisen, und für die Carboplatin würde als Pflegestandard gelten.
  • Teil C: Teilnehmer mit 1 histologisch oder zytologisch bestätigten bösartigen fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die keine empfohlene Standardtherapie verfügbar ist (d. h. Teilnehmer, die alle Standardbehandlungsoptionen gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network [NCCN] ausgeschöpft haben), die klinisch übertragen werden können profitieren und deren Tumor mindestens 1 der folgenden Biomarker aufweist, bestimmt durch einen zentralen Studienassay oder durch einen Assay mit angemessenem regulatorischem Status: - C1 oder C4: Funktionsverlust-Mutationen im Gen ARID1A - C2 oder C5: Verlust -of-function-Mutationen in den Genen ATRX und/oder DAXX - C3 oder C6: loss-of-function-Mutation im Gen Ataxia telangiectasia mutated (ATM) - Diese obligatorische Biomarker-Beurteilung muss während des Screenings an einer frischen Tumorbiopsie (bzw eine nach dem Ende des vorherigen Behandlungsschemas entnommene Biopsie). Wenn dies aus medizinischen Gründen nicht möglich ist, kann verfügbares archiviertes Tumormaterial verwendet werden (historische Daten sollten nicht zur Bestätigung des Biomarkerstatus verwendet werden).
  • Messbare Erkrankung entweder nach RECIST-Kriterien (Version 1.1)
  • WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1
  • Lebenserwartung größer oder gleich (>=)12 Wochen
  • Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb akzeptabler Bereiche beim Screening
  • Andere im Protokoll definierte Einschlusskriterien könnten gelten

Ausschlusskriterien:

  • Strahlentherapie, außer Kurzzeitbehandlung für Palliativtherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C und 4 Wochen für Prüfpräparate) oder 4 Arzneimittel-Halbwertszeiten davor erste Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Wert höher ist
  • Teil B1: Mehr als 6 Zyklen vorheriger Therapie mit Carboplatin
  • Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie oder bestimmte Grad-1-Toxizitäten, die nach Meinung des Prüfarztes den Teilnehmer nicht ausschließen sollten
  • Teil B1: Jede bekannte Vorgeschichte von Thrombozytopenie Grad 4 mit einem früheren Chemotherapieschema
  • Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Teilnehmerinnen, die bereits schwanger sind oder stillen oder planen, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden, sind ausgeschlossen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen sich an die Richtlinien zur Empfängnisverhütung halten. Weibliche Teilnehmer gelten als nicht gebärfähig, wenn sie sich einer chirurgischen Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben oder seit über 2 Jahren amenorrhoisch sind und einen Screening-Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen aufweisen.
  • Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, die Richtlinien zur Empfängnisverhütung einzuhalten. Männer mit schwangeren oder stillenden Partnerinnen oder Partnerinnen, die während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Schwangerschaft planen, sind ausgeschlossen.
  • Größere Operation weniger als oder gleich (<=) 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder unvollständige Genesung von einem vorherigen größeren chirurgischen Eingriff
  • Schwerwiegende Begleiterkrankungen, einschließlich klinisch signifikanter Herzerkrankungen
  • Andere im Protokoll definierte Ausschlusskriterien könnten gelten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil A: M4344 10 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 10 Milligramm (mg) oral zweimal wöchentlich (BIW) bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 10 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 10 Milligramm (mg) oral zweimal wöchentlich (BIW) bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 20 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 20 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 20 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 20 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 40 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 40 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 40 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 40 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 80 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 80 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 80 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 80 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 160 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 160 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 160 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 160 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 300 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 300 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 300 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 300 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 450 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 450 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 450 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 450 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 700 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 700 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 700 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 700 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 1050 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 1050 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 1050 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 1050 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A: M4344 1200 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 1200 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 1200 mg BIW
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 1200 mg oral BIW bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A2: M4344 100 mg BID
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 100 mg oral zweimal täglich (BID) bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 100 mg zweimal täglich
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 100 mg oral zweimal täglich (BID) bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A2: M4344 150 mg QD
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 150 mg einmal täglich oral (QD) bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 150 mg täglich
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 150 mg einmal täglich oral (QD) bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A2: M4344 250 mg QD
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 250 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 250 mg täglich
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 250 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil A2: M4344 350 mg QD
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 350 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 350 mg täglich
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 350 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil B1: M4344 350 mg + Carboplatin
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 350 mg oral an Tag 2 und Tag 9 in Kombination mit einer intravenösen Infusion von Carboplatin in einer Dosis von Fläche unter der Konzentrations-gegen-Zeit-Kurve 5 (AUC5) an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit. Tod, inakzeptable Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 350 mg täglich
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 350 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Arzneimittel: Carboplatin
Die Teilnehmer erhielten an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch eine intravenöse Infusion von Carboplatin in einer Dosis von Area Under Curve5 (AUC5).
Experimental: Teil B1: M4344 400 mg + Carboplatin
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 400 mg oral an Tag 2 und Tag 9 in Kombination mit einer intravenösen Infusion von Carboplatin in einer Dosis von AUC5 an Tag 1 des 21-tägigen Zyklus, bis Krankheitsprogression, Tod, inakzeptable Toxizität und eine neue Krebsbehandlung begonnen wurden , oder Studienabbruch.
Arzneimittel: Carboplatin
Die Teilnehmer erhielten an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch eine intravenöse Infusion von Carboplatin in einer Dosis von Area Under Curve5 (AUC5).
Arzneimittel: M4344 400mg
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 400 mg oral an Tag 2 und Tag 9 bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil B1: M4344 500 mg + Carboplatin
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 500 mg oral an Tag 2 und Tag 9 in Kombination mit einer intravenösen Infusion von Carboplatin in einer Dosis von AUC5 an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus, bis Krankheitsprogression, Tod, inakzeptable Toxizität, neue Krebsbehandlung begonnen wurde , oder Studienabbruch.
Arzneimittel: Carboplatin
Die Teilnehmer erhielten an Tag 1 des 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch eine intravenöse Infusion von Carboplatin in einer Dosis von Area Under Curve5 (AUC5).
Arzneimittel: M4344 500mg
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 500 mg oral an Tag 2 und Tag 9 bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803
Experimental: Teil C: M4344 250 mg QD
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 250 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Arzneimittel: M4344 250 mg täglich
Die Teilnehmer erhielten M4344 in einer Dosis von 250 mg oral QD bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod, inakzeptabler Toxizität, Beginn einer neuen Krebsbehandlung oder Studienabbruch.
Andere Namen:
  • VX-803

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Ein UE ist definiert als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung. Daher kann ein UE jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines abnormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend angesehen wird. Schwerwiegende UE: UE, die zu einem der folgenden Ergebnisse geführt hat: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher/längerer stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler. TEAEs sind definiert als UEs, die bei oder nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments während des Sicherheits-Folgebesuchs gemeldet oder verschlechtert wurden. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Teil A: Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (mehr als [>] 20 Prozent [%] der Gesamtzahl) bei Laborparametern basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI-CTCAE v4.0)
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Laborparameter: Hämatologie und Chemie. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden hämatologischen Parameter entnommen: Hämoglobin, Erythrozyten, mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH), MCH-Konzentration, mittleres korpuskuläres Volumen, Retikulozyten, Blutplättchen, Leukozyten, Eosinophile, Basophile, Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden chemischen Parameter entnommen: Glukose, Blut-Harnstoff-Stickstoff/Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium, Bicarbonat, anorganisches Phosphat, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinkinase, Alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Laktatdehydrogenase, Harnsäure, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon. Die Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (>20 % der Gesamtzahl) bei den Laborparametern wurde gemäß NCI-CTCAE v4.0 von Grad 1 bis 5 eingestuft. Grad 1: Leicht, Grad 2: Mäßig; Grad 3: Schwer. Grad 4: Lebensbedrohlich und Grad 5: Tod.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Teil A: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalfunktionen
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Zu den Vitalparametern gehörten Körpertemperatur, Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck und Atemfrequenz. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalzeichen angegeben. Die klinische Relevanz wurde vom Prüfarzt entschieden.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Teil A: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Zu den EKG-Parametern gehörten das PR-Intervall, das RR-Intervall, das QT-Intervall, die QRS-Dauer, die QTc-Intervalle (abgeleitet unter Verwendung der Fridericia-Korrekturmethode) und die Herzfrequenz. Ein 12-Kanal-EKG wurde mit dem Teilnehmer in Rückenlage nach einer Pause von mindestens 5 Minuten mit einem EKG-Gerät aufgezeichnet. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt entschieden. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien in 12-Kanal-EKGs gemeldet.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 124.9)
Teil A: Maximal tolerierte Dosis (MTD) von M4344 zweimal wöchentlich verabreicht (BIW)
Zeitfenster: bis Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
MTD gemäß NCI-CTCAE v4.0 ist definiert als die höchste Dosis für ein bestimmtes Schema, bei der bei 6 Teilnehmern nicht mehr als 1 dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt. DLT: als verwandt/möglicherweise arzneimittelbezogen: Neutropenie Grad (Gr)4 für > 7 Tage Dauer/erfordert hämopoetische Wachstumsfaktoren; Febrile Neutropenie; Infektion mit Gr3/4-Neutropenie; Thrombozytopenie Gr3; Thrombozytopenie Gr4 für > 7 Tage Dauer/erfordert hämopoetische Wachstumsfaktoren; Gr3/4-Toxizität für andere Organe als das Knochenmark; Gr3/4 Anstieg des Bilirubins, es sei denn, der Anstieg ist auf eine Hemmung der Bilirubin-Glucuronidierung zurückzuführen; Tod durch arzneimittelbedingte Komplikationen; Herz: QTc-Verlängerung, Gr2/größere ventrikuläre Arrhythmie, schwere anhaltende/symptomatische Sinusbradykardie, anhaltende supraventrikuläre Arrhythmie, Symptome, die auf dekompensierte Herzinsuffizienz hindeuten, Troponin-T-Spiegel im Einklang mit Myokardinfarkt; arzneimittelbedingte Toxizität führt zu einer Unterbrechung der Behandlung für > 2 Wochen.
bis Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Ein UE ist definiert als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung. Daher kann ein UE jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines abnormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend angesehen wird. Schwerwiegende UE: UE, die zu einem der folgenden Ergebnisse geführt hat: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher/längerer stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler. TEAEs sind definiert als UEs, die bei oder nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments während des Sicherheits-Folgebesuchs gemeldet oder verschlechtert wurden. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Teil A2: Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (mehr als [>] 20 Prozent [%] der Gesamtzahl) bei Laborparametern basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI-CTCAE v5.0)
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Laborparameter: Hämatologie und Chemie. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden hämatologischen Parameter entnommen: Hämoglobin, Erythrozyten, mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH), MCH-Konzentration, mittleres korpuskuläres Volumen, Retikulozyten, Blutplättchen, Leukozyten, Eosinophile, Basophile, Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden chemischen Parameter entnommen: Glukose, Blut-Harnstoff-Stickstoff/Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium, Bicarbonat, anorganisches Phosphat, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinkinase, Alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Laktatdehydrogenase, Harnsäure, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon. Die Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (>20 % der Gesamtzahl) bei den Laborparametern wurde gemäß NCI-CTCAE v5.0 mit Grad 1 bis 5 angegeben. Grad 1: Leicht, Grad 2: Mäßig; Grad 3: Schwer. Grad 4: Lebensbedrohlich und Grad 5: Tod.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Teil A2: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalfunktionen
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Zu den Vitalparametern gehörten Körpertemperatur, Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck und Atemfrequenz. Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden wurde gemeldet. Die klinische Relevanz wurde vom Prüfarzt entschieden.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Teil A2: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
Zeitfenster: bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Zu den EKG-Parametern gehörten das PR-Intervall, das RR-Intervall, das QT-Intervall, die QRS-Dauer, die QTc-Intervalle (abgeleitet unter Verwendung der Fridericia-Korrekturmethode) und die Herzfrequenz. Ein 12-Kanal-EKG wurde mit dem Teilnehmer in Rückenlage nach einer Pause von mindestens 5 Minuten mit einem EKG-Gerät aufgezeichnet. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien in 12-Kanal-EKGs gemeldet.
bis zum Sicherheits-Folgebesuch (Woche 39)
Teil A2: Maximal tolerierte Dosis (MTD) von M4344, verabreicht mit einem dosisdichten Zeitplan
Zeitfenster: bis Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
MTD gemäß NCI-CTCAE v5.0 ist definiert als die höchste Dosis für ein bestimmtes Schema, bei der bei 6 Teilnehmern nicht mehr als 1 dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt. DLT: als verwandt/möglicherweise arzneimittelbezogen: Neutropenie Grad (Gr)4 für > 7 Tage Dauer/erfordert hämopoetische Wachstumsfaktoren; Febrile Neutropenie; Infektion mit Gr3/4-Neutropenie; Thrombozytopenie Gr3; Thrombozytopenie Gr4 für > 7 Tage Dauer/erfordert hämopoetische Wachstumsfaktoren; Gr3/4-Toxizität für andere Organe als das Knochenmark; Gr3/4 Anstieg des Bilirubins, es sei denn, der Anstieg ist auf eine Hemmung der Bilirubin-Glucuronidierung zurückzuführen; Tod durch arzneimittelbedingte Komplikationen; Herz: QTc-Verlängerung, Gr2/größere ventrikuläre Arrhythmie, schwere anhaltende/symptomatische Sinusbradykardie, anhaltende supraventrikuläre Arrhythmie, Symptome, die auf dekompensierte Herzinsuffizienz hindeuten, Troponin-T-Spiegel im Einklang mit Myokardinfarkt; arzneimittelbedingte Toxizität führt zu einer Unterbrechung der Behandlung für > 2 Wochen.
bis Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Ein UE ist definiert als ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung. Daher kann ein UE jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines abnormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend angesehen wird. Schwerwiegende UE: UE, die zu einem der folgenden Ergebnisse geführt hat: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher/längerer stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler. TEAEs sind definiert als UEs, die bei oder nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments während des Sicherheits-Folgebesuchs gemeldet oder verschlechtert wurden. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs.
bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Teil B1: Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (mehr als [>] 20 Prozent [%] der Gesamtzahl) bei Laborparametern basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI-CTCAE v4.0)
Zeitfenster: bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Laborparameter: Hämatologie und Chemie. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden hämatologischen Parameter entnommen: Hämoglobin, Erythrozyten, mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH), MCH-Konzentration, mittleres korpuskuläres Volumen, Retikulozyten, Blutplättchen, Leukozyten, Eosinophile, Basophile, Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden chemischen Parameter entnommen: Glukose, Blut-Harnstoff-Stickstoff/Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium, Bicarbonat, anorganisches Phosphat, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinkinase, Alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Laktatdehydrogenase, Harnsäure, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon. Die Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (>20 % der Gesamtzahl) bei den Laborparametern wurde gemäß NCI-CTCAE v4.0 von Grad 1 bis 5 eingestuft. Grad 1: Leicht, Grad 2: Mäßig; Grad 3: Schwer. Grad 4: Lebensbedrohlich und Grad 5: Tod.
bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Teil B1: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalfunktionen
Zeitfenster: bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Zu den Vitalparametern gehörten Körpertemperatur, Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck und Atemfrequenz. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalzeichen angegeben. Die klinische Relevanz wurde vom Prüfarzt entschieden.
bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Teil B1: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
Zeitfenster: bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Zu den EKG-Parametern gehörten das PR-Intervall, das RR-Intervall, das QT-Intervall, die QRS-Dauer, die QTc-Intervalle (abgeleitet unter Verwendung der Fridericia-Korrekturmethode) und die Herzfrequenz. Ein 12-Kanal-EKG wurde mit dem Teilnehmer in Rückenlage nach einer Pause von mindestens 5 Minuten mit einem EKG-Gerät aufgezeichnet. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien in 12-Kanal-EKGs gemeldet.
bis zur Sicherheitsnachsorge (Woche 92.3)
Teil B1: Maximal verträgliche Dosis (MTD) von M4344 (Monotherapie), verabreicht in Kombination mit Carboplatin
Zeitfenster: bis Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
MTD gemäß NCI-CTCAE v4.0 ist definiert als die höchste Dosis für ein bestimmtes Schema, bei der bei 6 Teilnehmern nicht mehr als 1 dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt. DLT: als verwandt/möglicherweise arzneimittelbezogen: Neutropenie Grad (Gr)4 für > 7 Tage Dauer/erfordert hämopoetische Wachstumsfaktoren; Febrile Neutropenie; Infektion mit Gr3/4-Neutropenie; Thrombozytopenie Gr3; Thrombozytopenie Gr4 für > 7 Tage Dauer/erfordert hämopoetische Wachstumsfaktoren; Gr3/4-Toxizität für andere Organe als das Knochenmark; Gr3/4 Anstieg des Bilirubins, es sei denn, der Anstieg ist auf eine Hemmung der Bilirubin-Glucuronidierung zurückzuführen; Tod durch arzneimittelbedingte Komplikationen; Herz: QTc-Verlängerung, Gr2/größere ventrikuläre Arrhythmie, schwere anhaltende/symptomatische Sinusbradykardie, anhaltende supraventrikuläre Arrhythmie, Symptome, die auf dekompensierte Herzinsuffizienz hindeuten, Troponin-T-Spiegel im Einklang mit Myokardinfarkt; arzneimittelbedingte Toxizität führt zu einer Unterbrechung der Behandlung für > 2 Wochen.
bis Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil C: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und behandlungsbedingten UEs gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute
Zeitfenster: bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
AE: jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung. Daher kann ein UE jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), jedes Symptom/jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend betrachtet wird. Schwerwiegende UE: UE, die zu einem der folgenden Ergebnisse geführt hat: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher/längerer stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler. TEAEs: UEs, die bei/nach Beginn der Dosierung des Studienmedikaments während des Sicherheits-Folgebesuchs gemeldet/verschlimmert wurden. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Behandlungsbedingte UE: in angemessenem Zusammenhang mit dem Studienmedikament/der Studienbehandlung. AE könnte medizinisch (pharmakologisch/klinisch) dem in diesem klinischen Studienprotokoll untersuchten Studienmedikament/Studienbehandlung zugeordnet werden.
bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Teil C: Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (mehr als [>] 20 Prozent [%] der Gesamtzahl) bei Laborparametern basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI-CTCAE v5.0)
Zeitfenster: bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Laborparameter: Hämatologie und Chemie. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden hämatologischen Parameter entnommen: Hämoglobin, Erythrozyten, mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH), MCH-Konzentration, mittleres korpuskuläres Volumen, Retikulozyten, Blutplättchen, Leukozyten, Eosinophile, Basophile, Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten. Blutproben wurden zur Analyse der folgenden chemischen Parameter entnommen: Glukose, Blut-Harnstoff-Stickstoff/Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Magnesium, Bicarbonat, anorganisches Phosphat, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinkinase, Alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Laktatdehydrogenase, Harnsäure, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon. Die Anzahl der Teilnehmer mit Grad 3 oder 4 (>20 % der Gesamtzahl) bei den Laborparametern wurde gemäß NCI-CTCAE v5.0 mit Grad 1 bis 5 angegeben. Grad 1: Leicht, Grad 2: Mäßig; Grad 3: Schwer. Grad 4: Lebensbedrohlich und Grad 5: Tod.
bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Teil C: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalfunktionen
Zeitfenster: bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Zu den Vitalparametern gehörten Körpertemperatur, Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck und Atemfrequenz. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch relevanten Befunden bei den Vitalzeichen angegeben. Die klinische Relevanz wurde vom Prüfarzt entschieden.
bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Teil C: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
Zeitfenster: bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Zu den EKG-Parametern gehörten das PR-Intervall, das RR-Intervall, das QT-Intervall, die QRS-Dauer, die QTc-Intervalle (abgeleitet unter Verwendung der Fridericia-Korrekturmethode) und die Herzfrequenz. Ein 12-Kanal-EKG wurde mit dem Teilnehmer in Rückenlage nach einer Pause von mindestens 5 Minuten mit einem EKG-Gerät aufgezeichnet. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien in 12-Kanal-EKGs gemeldet.
bis Sicherheits-Follow-up (Woche 31.1)
Teil C: Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen (OR) gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1), wie vom Prüfarzt bewertet
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
OR ist definiert als die bestätigte Beurteilung des besten Gesamtansprechens des vollständigen Ansprechens (CR) oder partiellen Ansprechens (PR). CR ist definiert als das Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nichtzielläsionen. PR: Mindestens 30 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt t, zu dem die Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag. AUC0-t wurde gemäß der gemischt logarithmisch-linearen Trapezregel berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-inf wurde durch Kombinieren von AUC0-t und AUCextra berechnet. AUCextra stellt einen extrapolierten Wert dar, der durch Clast pred/Lambda z erhalten wurde, wobei Clast pred die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt war, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag, und Lambda z war die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, bestimmt durch log-lineare Regressionsanalyse der gemessenen Plasmakonzentrationen der terminalen log-linearen Phase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Tmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Halbwertszeit der terminalen Elimination (T1/2) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die Eliminationshalbwertszeit (T1/2) wurde als die Zeit definiert, die erforderlich ist, damit die Konzentration oder Menge des Arzneimittels im Körper um die Hälfte reduziert wird. T1/2 wurde aus natürlichem log 2 dividiert durch Lambda z berechnet. Lambda z wurde aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung eines linearen Regressionsverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Scheinbare Freigabe (CL/f) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
CL/f war ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wurde. CL/f wurde als Dosis/AUC0-inf berechnet, wobei AUC0-inf durch Bestimmung der Gesamtfläche unter der Kurve der Konzentration-gegen-Zeit-Kurve, extrapoliert auf unendlich, geschätzt wurde. AUC0-inf wurde berechnet als AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, wobei Clast pred die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt war, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLQ) und Lambda lag Z war die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, die aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve bestimmt wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Scheinbares Verteilungsvolumen während der Terminalphase (Vz/f) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Vz/f: die Verteilung eines Studienmedikaments zwischen Plasma und dem Rest des Körpers nach oraler Verabreichung. Für Einzeldosis Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), wobei AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred war die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt, zu dem die gemessene Plasmakonzentration bei oder über dem LLOQ lag, und Lambda Z = die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, bestimmt aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Akkumulationsverhältnis für die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Racc [Cmax]) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Das Akkumulationsverhältnis von Cmax wurde als Cmax nach Verabreichung an Tag 8 geteilt durch Cmax nach Verabreichung an Tag 1 von Zyklus 1 berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Akkumulationsverhältnis für die Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (Racc [AUC0-t]) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Das Akkumulationsverhältnis von AUC0-t wurde als AUC0-t nach Verabreichung an Tag 8 dividiert durch AUC0-t nach Verabreichung an Tag 1 von Zyklus 1 berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Dosisnormalisierte maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die normalisierte Dosis wurde als Cmax berechnet, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve dividiert durch die Dosis erhalten wurde. Cmax/Dosis wurde in Nanogramm pro Milliliter pro Milligramm (ng/ml/mg) gemessen.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Dosisnormalisierter Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten Probenahmezeit (AUC0-t/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-t/Dosis wurde als AUC vom Zeitpunkt der Dosierung bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration dividiert durch die Dosis definiert. AUC0-t/Dosis wurde in Nanogramm*Stunde pro Milliliter pro Milligramm (ng*h/ml/mg) gemessen.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Dosisnormalisierter Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über den gesamten Dosierungszeitraum vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-inf/Dosis wurde als unendlich extrapolierte AUC dividiert durch die Dosis definiert.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A: Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen (OR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zu 4,3 Jahre
Das OR wurde definiert als die bestätigte Bewertung des besten Gesamtansprechens (BOR) des partiellen Ansprechens (PR) oder des vollständigen Ansprechens (CR) gemäß RECIST v1.1. CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 Prozent (%) Reduktion vom Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen.
Zeit von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zu 4,3 Jahre
Teil A: Anzahl der Teilnehmer mit stabiler Erkrankung (SD) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zu 4,3 Jahre
SD ist definiert als weder eine ausreichende Erhöhung, um sich für eine Krankheitsprogression (PD) zu qualifizieren, noch eine ausreichende Schrumpfung, um sich für eine partielle Remission (PR) zu qualifizieren. PR: mindestens 30 Prozent (%) Reduktion vom Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen. PD: Anstieg der SLD um mindestens 20 %, wobei die kleinste SLD, die seit dem Ausgangswert aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen als Referenz verwendet wird.
Zeit von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zu 4,3 Jahre
Teil A2: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-inf wurde durch Kombinieren von AUC0-t und AUCextra berechnet. AUCextra stellt einen extrapolierten Wert dar, der durch Clast pred/Lambda z erhalten wurde, wobei Clast pred die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt war, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag, und Lambda z war die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, bestimmt durch log-lineare Regressionsanalyse der gemessenen Plasmakonzentrationen der terminalen log-linearen Phase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-Armen), 24 Stunden nach der Dosis (in QD-Armen) an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus umfasst 21 Tage)
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt t, zu dem die Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag. AUC0-t wurde gemäß der gemischt logarithmisch-linearen Trapezregel berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-Armen), 24 Stunden nach der Dosis (in QD-Armen) an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus umfasst 21 Tage)
Teil A2: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Tmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Halbwertszeit der terminalen Elimination (T1/2) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die Eliminationshalbwertszeit (T1/2) wurde als die Zeit definiert, die erforderlich ist, damit die Konzentration oder Menge des Arzneimittels im Körper um die Hälfte reduziert wird. T1/2 wurde aus natürlichem log 2 dividiert durch Lambda z berechnet. Lambda z wurde aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung eines linearen Regressionsverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Scheinbare Freigabe (CL/f) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
CL/f war ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wurde. CL/f wurde als Dosis/AUC0-inf berechnet, wobei AUC0-inf durch Bestimmung der Gesamtfläche unter der Kurve der Konzentration-gegen-Zeit-Kurve, extrapoliert auf unendlich, geschätzt wurde. AUC0-inf wurde berechnet als AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, wobei Clast pred die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt war, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLQ) und Lambda lag Z war die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, die aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve bestimmt wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Scheinbares Verteilungsvolumen während der Terminalphase (Vz/f) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Vz/f: die Verteilung eines Studienmedikaments zwischen Plasma und dem Rest des Körpers nach oraler Verabreichung. Für Einzeldosis Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), wobei AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred war die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt, zu dem die gemessene Plasmakonzentration bei oder über dem LLOQ lag, und Lambda Z = die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, bestimmt aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Akkumulationsverhältnis für die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Racc [Cmax]) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Das Akkumulationsverhältnis von Cmax wurde als Cmax nach Verabreichung an Tag 8 geteilt durch Cmax nach Verabreichung an Tag 1 von Zyklus 1 berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Akkumulationsverhältnis für die Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (Racc [AUC0-t]) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-Armen), 24 Stunden nach der Dosis (in QD-Armen) an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus umfasst 21 Tage)
Das Akkumulationsverhältnis von AUC0-t wurde als AUC0-t nach Verabreichung an Tag 8 dividiert durch AUC0-t nach Verabreichung an Tag 1 von Zyklus 1 berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-Armen), 24 Stunden nach der Dosis (in QD-Armen) an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus umfasst 21 Tage)
Teil A2: Akkumulationsverhältnis für die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (Racc [AUC]) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Das Akkumulationsverhältnis der AUC wurde als AUC nach Gabe an Tag 8 dividiert durch AUC nach Gabe an Tag 1 von Zyklus 1 berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Dosisnormalisierte maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die normalisierte Dosis wurde als Cmax berechnet, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve dividiert durch die Dosis erhalten wurde. Cmax/Dosis wurde in Nanogramm pro Milliliter pro Milligramm (ng/ml/mg) gemessen.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Dosisnormalisierter Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über den gesamten Dosierungszeitraum vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-inf/Dosis wurde als unendlich extrapolierte AUC dividiert durch die Dosis definiert. AUC0-inf/Dosis wurde in Nanogramm*Stunde pro Milliliter pro Milligramm (ng*h/ml/mg) gemessen.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 12 Stunden nach der Dosis in Zyklus 1 Tag 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil A2: Dosisnormalisierter Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten Probenahmezeit (AUC0-t/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-Armen), 24 Stunden nach der Dosis (in QD-Armen) an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus umfasst 21 Tage)
AUC0-t/Dosis wurde als AUC vom Zeitpunkt der Dosierung bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration dividiert durch die Dosis definiert.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (in BID-Armen), 24 Stunden nach der Dosis (in QD-Armen) an Tag 1 und Tag 8 von Zyklus 1 (jeder Zyklus umfasst 21 Tage)
Teil A2: Anzahl der Teilnehmer mit stabiler Erkrankung (SD) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,2 Jahren
SD ist definiert als weder eine ausreichende Erhöhung, um sich für eine Krankheitsprogression (PD) zu qualifizieren, noch eine ausreichende Schrumpfung, um sich für eine partielle Remission (PR) zu qualifizieren. PR: mindestens 30 Prozent (%) Reduktion vom Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen. PD: Anstieg der SLD um mindestens 20 %, wobei die kleinste SLD, die seit dem Ausgangswert aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen als Referenz verwendet wird.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,2 Jahren
Teil A2: Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen (OR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,2 Jahren
Das OR wurde definiert als die bestätigte Bewertung des besten Gesamtansprechens (BOR) des partiellen Ansprechens (PR) oder des vollständigen Ansprechens (CR) gemäß RECIST v1.1. CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 Prozent (%) Reduktion vom Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,2 Jahren
Teil B1: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt t, zu dem die Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag. AUC0-t wurde gemäß der gemischt logarithmisch-linearen Trapezregel berechnet.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-inf wurde durch Kombinieren von AUC0-t und AUCextra berechnet. AUCextra stellt einen extrapolierten Wert dar, der durch Clast pred/Lambda z erhalten wurde, wobei Clast pred die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt war, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag, und Lambda z war die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, bestimmt durch log-lineare Regressionsanalyse der gemessenen Plasmakonzentrationen der terminalen log-linearen Phase.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1:Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Tmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Halbwertszeit der terminalen Elimination (T1/2) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die Eliminationshalbwertszeit (T1/2) wurde als die Zeit definiert, die erforderlich ist, damit die Konzentration oder Menge des Arzneimittels im Körper um die Hälfte reduziert wird. T1/2 wurde aus natürlichem log 2 dividiert durch Lambda z berechnet. Lambda z wurde aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung eines linearen Regressionsverfahrens bestimmt.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Scheinbare Freigabe (CL/f) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
CL/f war ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wurde. CL/f wurde als Dosis/AUC0-inf berechnet, wobei AUC0-inf durch Bestimmung der Gesamtfläche unter der Kurve der Konzentration-gegen-Zeit-Kurve, extrapoliert auf unendlich, geschätzt wurde. AUC0-inf wurde berechnet als AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, wobei Clast pred die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt war, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLQ) und Lambda lag Z war die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, die aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve bestimmt wurde.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Scheinbares Verteilungsvolumen während der Terminalphase (Vz/f) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Vz/f: die Verteilung eines Studienmedikaments zwischen Plasma und dem Rest des Körpers nach oraler Verabreichung. Für Einzeldosis Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), wobei AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred war die berechnete Plasmakonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt, zu dem die gemessene Plasmakonzentration bei oder über dem LLOQ lag, und Lambda Z = die scheinbare Endgeschwindigkeitskonstante, bestimmt aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Dosisnormalisierte maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die normalisierte Dosis wurde als Cmax berechnet, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve dividiert durch die Dosis erhalten wurde.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Dosisnormalisierter Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt (AUC0-t/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-t/Dosis wurde als AUC vom Zeitpunkt der Dosierung bis zum Zeitpunkt der letzten messbaren Konzentration dividiert durch die Dosis definiert.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Dosisnormalisierter Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über den gesamten Dosierungszeitraum vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich (AUC0-inf/Dosis) von M4344
Zeitfenster: Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC0-inf/Dosis wurde als unendlich extrapolierte AUC dividiert durch die Dosis definiert.
Vor der Dosisgabe und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosisgabe in Zyklus 1 Tag 2 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil B1: Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen (OR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 5,2 Jahren
Das OR wurde definiert als die bestätigte Bewertung des besten Gesamtansprechens (BOR) des partiellen Ansprechens (PR) oder des vollständigen Ansprechens (CR) gemäß RECIST v1.1. CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 Prozent (%) Reduktion vom Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 5,2 Jahren
Teil C: Anzahl der Teilnehmer mit bestätigtem besten Gesamtansprechen (BOR) gemäß Bewertungskriterien pro Ansprechen in der Version für solide Tumore (RECIST) 1.1
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
Bestätigte BOR ist definiert als bestes Ansprechen eines kompletten Ansprechens (CR), partiellen Ansprechens (PR), stabilen Krankheitsverlaufs (SD) und progressiven Krankheitsverlaufs (PD), aufgezeichnet ab dem Datum des Behandlungsbeginns bis zum dokumentierten Fortschreiten der Krankheit. CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel-/Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen. SD: Weder ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, noch ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren. PD: Mindestens 20 % Anstieg der SLD, wobei als Referenz die kleinste SLD verwendet wird, die seit dem Ausgangswert aufgezeichnet wurde/Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen und eindeutige Progression von Nicht-Zielläsionen.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
Teil C: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Bewertungskriterien für das Ansprechen in der Version solider Tumore (RECIST) 1.1, wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
PFS ist definiert als die Zeit vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD) oder zum Tod. PD: Anstieg der SLD um mindestens 20 %, wobei die kleinste SLD, die seit dem Ausgangswert aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen als Referenz verwendet wird. Das PFS wurde anhand von Kaplan-Meier (KM)-Schätzungen gemessen.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
Teil C: Dauer des Ansprechens (DoR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) wie vom Prüfarzt beurteilt
Zeitfenster: Zeit ab der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens, geschätzt bis zu 6,4 Jahre
DOR wurde für Teilnehmer mit bestätigtem Ansprechen definiert als die Zeit von der ersten Dokumentation eines objektiven Ansprechens (vollständiges Ansprechen [CR] oder partielles Ansprechen [PR]) bis zum Datum der ersten Dokumentation einer Progression der Erkrankung (PD) oder des Todes aus irgendeinem Grund, was zuerst eingetreten ist. CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert im SLD aller Läsionen. PD: Mindestens 20 % Anstieg der SLD, wobei die kleinste SLD, die seit dem Ausgangswert aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen als Referenz verwendet wird.
Zeit ab der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens, geschätzt bis zu 6,4 Jahre
Teil C: Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
Das OS wurde definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Todestag jeglicher Ursache. Die Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Datenanalyse noch am Leben waren oder die durch die OS-Nachbeobachtungszeit verloren gingen, wurden zum letzten aufgezeichneten Datum zensiert. Das OS wurde anhand von Kaplan-Meier (KM)-Schätzungen gemessen.
Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zu 6,4 Jahren
Teil C: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von M4344
Zeitfenster: Vordosierung bis zu 2 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1; Vordosierung bis zu 1 Stunde nach der Dosierung an Zyklus 1 Tag 8 und Zyklus 1 Tag 15 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vordosierung bis zu 2 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1; Vordosierung bis zu 1 Stunde nach der Dosierung an Zyklus 1 Tag 8 und Zyklus 1 Tag 15 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil C: Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUC0-t) von M4344
Zeitfenster: Vordosierung bis zu 2 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1; Vordosierung bis zu 1 Stunde nach der Dosierung an Zyklus 1 Tag 8 und Zyklus 1 Tag 15 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt t, zu dem die Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) lag. AUC0-t wurde gemäß der gemischt logarithmisch-linearen Trapezregel berechnet.
Vordosierung bis zu 2 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1; Vordosierung bis zu 1 Stunde nach der Dosierung an Zyklus 1 Tag 8 und Zyklus 1 Tag 15 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Teil C: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von M4344
Zeitfenster: Vordosierung bis zu 2 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1; Vordosierung bis zu 1 Stunde nach der Dosierung an Zyklus 1 Tag 8 und Zyklus 1 Tag 15 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Tmax wurde direkt aus der Plasmakonzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten.
Vordosierung bis zu 2 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 von Zyklus 1; Vordosierung bis zu 1 Stunde nach der Dosierung an Zyklus 1 Tag 8 und Zyklus 1 Tag 15 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Mitarbeiter

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

26. Januar 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

16. Juni 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. September 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Oktober 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

29. Oktober 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. März 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. März 2023

Zuletzt verifiziert

1. März 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (Andere Kennung: Other)
  • 2014-003838-86 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Wir setzen uns für die Verbesserung der öffentlichen Gesundheit durch den verantwortungsvollen Austausch von Daten aus klinischen Studien ein. Nach der Zulassung eines neuen Produkts oder einer neuen Indikation für ein zugelassenes Produkt sowohl in den USA als auch in der Europäischen Union teilen der Studiensponsor und/oder seine verbundenen Unternehmen Studienprotokolle, anonymisierte Patientendaten und Daten auf Studienebene sowie redigierte klinische Studienberichte mit qualifizierten wissenschaftlichen und medizinischen Forschern auf Anfrage, soweit dies für die Durchführung legitimer Forschung erforderlich ist. Weitere Informationen zum Anfordern von Daten finden Sie auf unserer Website bit.ly/IPD21

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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