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Première étude humaine sur le M4344 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

14 mars 2023 mis à jour par: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Une étude ouverte sur l'innocuité, la tolérabilité et le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique du M4344 (anciennement VX-803) en tant qu'agent unique et en association avec une chimiothérapie cytotoxique chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Le but de cette étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses croissantes multiples de M4344 à agent unique administrées deux fois par semaine (BIW), deux fois par jour (BID) ou une fois par jour chez les participants atteints de tumeurs solides avancées. Cette enquête est une étude en trois parties examinant le M4344 seul et en association avec le carboplatine pour déterminer la sécurité et la dose maximale tolérée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

97

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Barcelona, Espagne
        • Hospital Clínic de Barcelona
      • Barcelona, Espagne
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Espagne
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid, Espagne
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia, Espagne
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
  • Pays-Bas
      • Rotterdam, Pays-Bas, 3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • Royaume-Uni
    • Greater London
      • London, Greater London, Royaume-Uni, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Royaume-Uni
        • Royal Marsden Hospital
  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-5901
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, États-Unis, 8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Parties A, A2 et A3 : Participants avec une tumeur solide avancée maligne confirmée histologiquement ou cytologiquement, pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible pouvant apporter un bénéfice clinique
  • Partie B1 : Participants avec une tumeur solide avancée maligne confirmée histologiquement ou cytologiquement, pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible pouvant apporter un bénéfice clinique et/ou les participants doivent avoir progressé après au moins 1 régime de chimiothérapie antérieur dans le cadre métastatique, et pour lesquels le carboplatine serait considéré comme la norme de soins.
  • Partie C : Participants avec 1 tumeur solide avancée maligne confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle aucun traitement standard recommandé n'est disponible (c'est-à-dire, les participants qui ont épuisé toutes les options de soins standard selon les directives du National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) qui peuvent transmettre des informations cliniques bénéfice, et dont la tumeur présente au moins 1 des biomarqueurs suivants déterminés par un essai centralisé ou par un essai au statut réglementaire approprié : - C1 ou C4 : mutations de perte de fonction du gène ARID1A - C2 ou C5 : perte mutations de fonction sur les gènes ATRX et/ou DAXX - C3 ou C6 : mutation de perte de fonction sur le gène ataxie télangiectasie muté (ATM) - Cette évaluation obligatoire des biomarqueurs doit être réalisée lors du dépistage sur une biopsie tumorale fraîche (ou une biopsie obtenue après la fin du schéma thérapeutique précédent). Si cela n'est pas possible pour des raisons médicales, le matériel tumoral d'archives disponible peut être utilisé (les données historiques ne doivent pas être utilisées pour confirmer le statut du biomarqueur)
  • Maladie mesurable soit selon les critères RECIST (Version 1.1)
  • Statut de performance de l'OMS de 0 ou 1
  • Espérance de vie supérieure ou égale à (>=)12 semaines
  • Indices hématologiques et biochimiques dans des plages acceptables lors du dépistage
  • D'autres critères d'inclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer

Critère d'exclusion:

  • Radiothérapie, sauf cure brève de thérapie palliative, d'hormonothérapie, de thérapie ciblée, d'immunothérapie ou de chimiothérapie pendant les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine-C, et 4 semaines pour les médicaments expérimentaux) ou 4 demi-vies médicamenteuses avant première dose du médicament à l'étude, selon la plus élevée
  • Partie B1 : Plus de 6 cycles de traitement antérieur par le carboplatine
  • Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 1, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le participant
  • Partie B1 : Tout antécédent connu de thrombocytopénie de grade 4 avec tout schéma de chimiothérapie antérieur
  • Métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées, stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude
  • Les participantes qui sont déjà enceintes ou qui allaitent, ou qui prévoient de devenir enceintes dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude sont exclues. Les participantes en âge de procréer doivent respecter les directives en matière de contraception. Les participantes seront considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer si elles ont subi une hystérectomie chirurgicale ou une ovariectomie bilatérale ou si elles sont en aménorrhée depuis plus de 2 ans avec un taux sérique de dépistage de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées.
  • Les participants masculins ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter de respecter les directives en matière de contraception. Les hommes avec des partenaires enceintes ou allaitantes ou des partenaires qui prévoient de devenir enceintes pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude sont exclus.
  • Chirurgie majeure inférieure ou égale à (<=) 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ou récupération incomplète d'une intervention chirurgicale majeure antérieure
  • Conditions médicales comorbides graves, y compris une maladie cardiaque cliniquement significative
  • D'autres critères d'exclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Partie A : M4344 10 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 10 milligrammes (mg) par voie orale deux fois par semaine (BIW) jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 10 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 10 milligrammes (mg) par voie orale deux fois par semaine (BIW) jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 20 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 20 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 20 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 20 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 40 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 40 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 40 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 40 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 80 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 80 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 80 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 80 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 160 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 160 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 160 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 160 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 300 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 300 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 300 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 300 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 450 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 450 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 450 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 450 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 700 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 700 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 700 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 700 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 1050 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 1 050 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 1050 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 1 050 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A : M4344 1200 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 1 200 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 1200 mg BIW
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 1 200 mg de BIW par voie orale jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A2 : M4344 100 mg BID
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 100 mg par voie orale deux fois par jour (BID) jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 100 mg deux fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 100 mg par voie orale deux fois par jour (BID) jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A2 : M4344 150 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 150 mg par voie orale une fois par jour (QD) jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 150 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 150 mg par voie orale une fois par jour (QD) jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A2 : M4344 250 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 250 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 250 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 250 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie A2 : M4344 350 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 350 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 350 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 350 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie B1 : M4344 350 mg + Carboplatine
Les participants ont reçu M4344 à une dose de 350 mg par voie orale les jours 2 et 9 en association avec une perfusion intraveineuse de carboplatine à une dose de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps 5 (ASC5) le jour 1 du cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie, décès, toxicité inacceptable, début d'un nouveau traitement anticancéreux ou abandon de l'étude.
Médicament: M4344 350 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 350 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Médicament: Carboplatine
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse de carboplatine à une dose d'aire sous la courbe5 (AUC5) le jour 1 du cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Expérimental: Partie B1 : M4344 400 mg + Carboplatine
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 400 mg par voie orale les jours 2 et 9 en association avec une perfusion intraveineuse de carboplatine à une dose d'ASC5 le jour 1 d'un cycle de 21 jours jusqu'à progression de la maladie, décès, toxicité inacceptable, début d'un nouveau traitement anticancéreux , ou l'abandon des études.
Médicament: Carboplatine
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse de carboplatine à une dose d'aire sous la courbe5 (AUC5) le jour 1 du cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 400mg
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 400 mg par voie orale le jour 2 et le jour 9 jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie B1 : M4344 500 mg + Carboplatine
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 500 mg par voie orale le jour 2 et le jour 9 en association avec une perfusion intraveineuse de carboplatine à une dose d'ASC5 le jour 1 d'un cycle de 21 jours jusqu'à progression de la maladie, décès, toxicité inacceptable, début d'un nouveau traitement anticancéreux , ou l'abandon des études.
Médicament: Carboplatine
Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse de carboplatine à une dose d'aire sous la courbe5 (AUC5) le jour 1 du cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 500mg
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 500 mg par voie orale le jour 2 et le jour 9 jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803
Expérimental: Partie C : M4344 250 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 250 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Médicament: M4344 250 mg une fois par jour
Les participants ont reçu du M4344 à une dose de 250 mg par voie orale QD jusqu'à la progression de la maladie, le décès, une toxicité inacceptable, le début d'un nouveau traitement anticancéreux ou le retrait de l'étude.
Autres noms:
  • VX-803

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Un EI est défini comme tout événement médical fâcheux chez un participant ayant reçu un produit pharmaceutique, quelle que soit la relation causale avec ce traitement. Par conséquent, un EI peut être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. EI grave : EI qui a entraîné l'un des résultats suivants : décès ; vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale/prolongée; anomalie congénitale/malformation congénitale. Les EIAT sont définis comme des EI signalés ou aggravés au début ou après le début de l'administration du médicament à l'étude lors de la visite de suivi de l'innocuité. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Partie A : Nombre de participants ayant un grade 3 ou 4 (supérieur à [>] 20 % [%] du total) dans les paramètres de laboratoire selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Paramètres de laboratoire : hématologie et chimie. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres hématologiques suivants : hémoglobine, érythrocytes, hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH), concentration de MCH, volume corpusculaire moyen, réticulocytes, plaquettes, leucocytes, éosinophiles, basophiles, neutrophiles, lymphocytes, monocytes. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres chimiques suivants : glucose, azote uréique sanguin/urée, créatinine, sodium, potassium, calcium, chlorure, magnésium, bicarbonate, phosphate inorganique, bilirubine totale, bilirubine directe, protéines totales, albumine, créatine kinase, Phosphatase alcaline, Aspartate aminotransférase, Alanine aminotransférase, Lactate déshydrogénase, Acide urique, Hormone stimulant la thyroïde. Le nombre de participants ayant un grade 3 ou 4 (> 20 % du total) dans les paramètres de laboratoire a été rapporté selon NCI-CTCAE v4.0 classé du grade 1 au grade 5. Grade 1 : léger, grade 2 : modéré ; Degré 3 : Sévère. Grade 4 : danger de mort et grade 5 : décès.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Partie A : Nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Les signes vitaux comprenaient la température corporelle, la fréquence cardiaque, la tension artérielle systolique et diastolique et la fréquence respiratoire. Le nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux a été signalé. La pertinence clinique a été décidée par l'investigateur.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Partie A : Nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Les paramètres ECG comprenaient l'intervalle PR, l'intervalle RR, l'intervalle QT, la durée QRS, les intervalles QTc (dérivés à l'aide de la méthode de correction de Fridericia) et la fréquence cardiaque. Un ECG à 12 dérivations a été enregistré avec le participant en décubitus dorsal après un repos d'au moins 5 minutes à l'aide d'un appareil ECG. La signification clinique a été décidée par l'investigateur. Le nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans les ECG à 12 dérivations a été signalé.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (semaine 124.9)
Partie A : Dose maximale tolérée (MTD) de M4344 administrée deux fois par semaine (BIW)
Délai: jusqu'au Cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La MTD selon NCI-CTCAE v4.0 est définie comme la dose la plus élevée pour un calendrier donné à laquelle il n'y a pas plus d'une toxicité limitant la dose (DLT) chez 6 participants. DLT : comme apparenté/possiblement lié au médicament : neutropénie de grade (Gr)4 pendant > 7 jours/nécessitant des facteurs de croissance hématopoïétiques ; Neutropénie fébrile ; Infection par neutropénie Gr3/4 ; Thrombocytopénie Gr3 ; Thrombocytopénie Gr4 pendant > 7 jours/nécessitant des facteurs de croissance hématopoïétiques ; Toxicité Gr3/4 pour les organes autres que la moelle osseuse ; Augmentation de Gr3/4 de la bilirubine à moins que l'augmentation ne soit due à l'inhibition de la glucuronidation de la bilirubine ; Décès dû à des complications liées à la drogue ; Cardiaque : allongement de l'intervalle QTc, arythmie ventriculaire de Gr2/grande, bradycardie sinusale soutenue/symptomatique sévère, arythmie supraventriculaire persistante, symptômes évoquant une insuffisance cardiaque congestive, taux de troponine-T compatible avec un infarctus du myocarde ; la toxicité médicamenteuse entraîne l'interruption du traitement pendant > 2 semaines.
jusqu'au Cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Un EI est défini comme tout événement médical fâcheux chez un participant ayant reçu un produit pharmaceutique, quelle que soit la relation causale avec ce traitement. Par conséquent, un EI peut être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. EI grave : EI qui a entraîné l'un des résultats suivants : décès ; vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale/prolongée; anomalie congénitale/malformation congénitale. Les EIAT sont définis comme des EI signalés ou aggravés au début ou après le début de l'administration du médicament à l'étude lors de la visite de suivi de l'innocuité. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Partie A2 : Nombre de participants ayant un grade 3 ou 4 (supérieur à [>] 20 % [%] du total) dans les paramètres de laboratoire selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Paramètres de laboratoire : hématologie et chimie. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres hématologiques suivants : hémoglobine, érythrocytes, hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH), concentration de MCH, volume corpusculaire moyen, réticulocytes, plaquettes, leucocytes, éosinophiles, basophiles, neutrophiles, lymphocytes, monocytes. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres chimiques suivants : glucose, azote uréique sanguin/urée, créatinine, sodium, potassium, calcium, chlorure, magnésium, bicarbonate, phosphate inorganique, bilirubine totale, bilirubine directe, protéines totales, albumine, créatine kinase, Phosphatase alcaline, Aspartate aminotransférase, Alanine aminotransférase, Lactate déshydrogénase, Acide urique, Hormone stimulant la thyroïde. Le nombre de participants de grade 3 ou 4 (> 20 % du total) dans les paramètres de laboratoire a été rapporté selon NCI-CTCAE v5.0, classé de grade 1 à 5. Grade 1 : léger, grade 2 : modéré ; Degré 3 : Sévère. Grade 4 : danger de mort et grade 5 : décès.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Partie A2 : Nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Les signes vitaux comprenaient la température corporelle, la fréquence cardiaque, la tension artérielle systolique et diastolique et la fréquence respiratoire. Le nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents a été signalé. La pertinence clinique a été décidée par l'investigateur.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Partie A2 : Nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
Délai: jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Les paramètres ECG comprenaient l'intervalle PR, l'intervalle RR, l'intervalle QT, la durée QRS, les intervalles QTc (dérivés à l'aide de la méthode de correction de Fridericia) et la fréquence cardiaque. Un ECG à 12 dérivations a été enregistré avec le participant en décubitus dorsal après un repos d'au moins 5 minutes à l'aide d'un appareil ECG. La signification clinique a été déterminée par l'investigateur. Le nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans les ECG à 12 dérivations a été signalé.
jusqu'à la visite de suivi de sécurité (Semaine 39)
Partie A2 : Dose maximale tolérée (MTD) de M4344 administrée avec un programme de dose dense
Délai: jusqu'au Cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La MTD selon NCI-CTCAE v5.0 est définie comme la dose la plus élevée pour un calendrier donné à laquelle il n'y a pas plus d'une toxicité limitant la dose (DLT) chez 6 participants. DLT : comme apparenté/possiblement lié au médicament : neutropénie de grade (Gr)4 pendant > 7 jours/nécessitant des facteurs de croissance hématopoïétiques ; Neutropénie fébrile ; Infection par neutropénie Gr3/4 ; Thrombocytopénie Gr3 ; Thrombocytopénie Gr4 pendant > 7 jours/nécessitant des facteurs de croissance hématopoïétiques ; Toxicité Gr3/4 pour les organes autres que la moelle osseuse ; Augmentation de Gr3/4 de la bilirubine à moins que l'augmentation ne soit due à l'inhibition de la glucuronidation de la bilirubine ; Décès dû à des complications liées à la drogue ; Cardiaque : allongement de l'intervalle QTc, arythmie ventriculaire de Gr2/grande, bradycardie sinusale soutenue/symptomatique sévère, arythmie supraventriculaire persistante, symptômes évoquant une insuffisance cardiaque congestive, taux de troponine-T compatible avec un infarctus du myocarde ; la toxicité médicamenteuse entraîne l'interruption du traitement pendant > 2 semaines.
jusqu'au Cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Un EI est défini comme tout événement médical fâcheux chez un participant ayant reçu un produit pharmaceutique, quelle que soit la relation causale avec ce traitement. Par conséquent, un EI peut être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. EI grave : EI qui a entraîné l'un des résultats suivants : décès ; vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale/prolongée; anomalie congénitale/malformation congénitale. Les EIAT sont définis comme des EI signalés ou aggravés au début ou après le début de l'administration du médicament à l'étude lors de la visite de suivi de l'innocuité. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Partie B1 : Nombre de participants ayant un grade 3 ou 4 (supérieur à [>] 20 % [%] du total) dans les paramètres de laboratoire selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Paramètres de laboratoire : hématologie et chimie. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres hématologiques suivants : hémoglobine, érythrocytes, hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH), concentration de MCH, volume corpusculaire moyen, réticulocytes, plaquettes, leucocytes, éosinophiles, basophiles, neutrophiles, lymphocytes, monocytes. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres chimiques suivants : glucose, azote uréique sanguin/urée, créatinine, sodium, potassium, calcium, chlorure, magnésium, bicarbonate, phosphate inorganique, bilirubine totale, bilirubine directe, protéines totales, albumine, créatine kinase, Phosphatase alcaline, Aspartate aminotransférase, Alanine aminotransférase, Lactate déshydrogénase, Acide urique, Hormone stimulant la thyroïde. Le nombre de participants ayant un grade 3 ou 4 (> 20 % du total) dans les paramètres de laboratoire a été rapporté selon NCI-CTCAE v4.0 classé du grade 1 au grade 5. Grade 1 : léger, grade 2 : modéré ; Degré 3 : Sévère. Grade 4 : danger de mort et grade 5 : décès.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Partie B1 : Nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Les signes vitaux comprenaient la température corporelle, la fréquence cardiaque, la tension artérielle systolique et diastolique et la fréquence respiratoire. Le nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux a été signalé. La pertinence clinique a été décidée par l'investigateur.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Partie B1 : Nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Les paramètres ECG comprenaient l'intervalle PR, l'intervalle RR, l'intervalle QT, la durée QRS, les intervalles QTc (dérivés à l'aide de la méthode de correction de Fridericia) et la fréquence cardiaque. Un ECG à 12 dérivations a été enregistré avec le participant en décubitus dorsal après un repos d'au moins 5 minutes à l'aide d'un appareil ECG. La signification clinique a été déterminée par l'investigateur. Le nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans les ECG à 12 dérivations a été signalé.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 92.3)
Partie B1 : Dose maximale tolérée (MTD) de M4344 (monothérapie) administrée en association avec le carboplatine
Délai: jusqu'au Cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La MTD selon NCI-CTCAE v4.0 est définie comme la dose la plus élevée pour un calendrier donné à laquelle il n'y a pas plus d'une toxicité limitant la dose (DLT) chez 6 participants. DLT : comme apparenté/possiblement lié au médicament : neutropénie de grade (Gr)4 pendant > 7 jours/nécessitant des facteurs de croissance hématopoïétiques ; Neutropénie fébrile ; Infection par neutropénie Gr3/4 ; Thrombocytopénie Gr3 ; Thrombocytopénie Gr4 pendant > 7 jours/nécessitant des facteurs de croissance hématopoïétiques ; Toxicité Gr3/4 pour les organes autres que la moelle osseuse ; Augmentation de Gr3/4 de la bilirubine à moins que l'augmentation ne soit due à l'inhibition de la glucuronidation de la bilirubine ; Décès dû à des complications liées à la drogue ; Cardiaque : allongement de l'intervalle QTc, arythmie ventriculaire de Gr2/grande, bradycardie sinusale soutenue/symptomatique sévère, arythmie supraventriculaire persistante, symptômes évoquant une insuffisance cardiaque congestive, taux de troponine-T compatible avec un infarctus du myocarde ; la toxicité médicamenteuse entraîne l'interruption du traitement pendant > 2 semaines.
jusqu'au Cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie C : Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des événements indésirables liés au traitement selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 5.0
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
EI : tout événement médical fâcheux chez un participant ayant reçu un produit pharmaceutique, quel que soit le lien de causalité avec ce traitement. Par conséquent, un EI peut être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme/maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. EI grave : EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès ; vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale/prolongée; anomalie congénitale/malformation congénitale. TEAE : EI qui ont été signalés/aggravés le/après le début de l'administration du médicament à l'étude lors de la visite de suivi de l'innocuité. Les TEAE comprenaient à la fois les TEAE graves et les TEAE non graves. EI liés au traitement : raisonnablement liés au médicament à l'étude/au traitement à l'étude. Les EI pourraient médicalement (pharmacologiquement/cliniquement) être attribués au médicament à l'étude/au traitement à l'étude à l'étude dans ce protocole d'étude clinique.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Partie C : Nombre de participants ayant un grade 3 ou 4 (supérieur à [>] 20 % [%] du total) dans les paramètres de laboratoire selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Paramètres de laboratoire : hématologie et chimie. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres hématologiques suivants : hémoglobine, érythrocytes, hémoglobine corpusculaire moyenne (MCH), concentration de MCH, volume corpusculaire moyen, réticulocytes, plaquettes, leucocytes, éosinophiles, basophiles, neutrophiles, lymphocytes, monocytes. Des échantillons de sang ont été prélevés pour l'analyse des paramètres chimiques suivants : glucose, azote uréique sanguin/urée, créatinine, sodium, potassium, calcium, chlorure, magnésium, bicarbonate, phosphate inorganique, bilirubine totale, bilirubine directe, protéines totales, albumine, créatine kinase, Phosphatase alcaline, Aspartate aminotransférase, Alanine aminotransférase, Lactate déshydrogénase, Acide urique, Hormone stimulant la thyroïde. Le nombre de participants de grade 3 ou 4 (> 20 % du total) dans les paramètres de laboratoire a été rapporté selon NCI-CTCAE v5.0, classé de grade 1 à 5. Grade 1 : léger, grade 2 : modéré ; Degré 3 : Sévère. Grade 4 : danger de mort et grade 5 : décès.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Partie C : Nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Les signes vitaux comprenaient la température corporelle, la fréquence cardiaque, la tension artérielle systolique et diastolique et la fréquence respiratoire. Le nombre de participants présentant des résultats cliniquement pertinents dans les signes vitaux a été signalé. La pertinence clinique a été décidée par l'investigateur.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Partie C : Nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
Délai: jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Les paramètres ECG comprenaient l'intervalle PR, l'intervalle RR, l'intervalle QT, la durée QRS, les intervalles QTc (dérivés à l'aide de la méthode de correction de Fridericia) et la fréquence cardiaque. Un ECG à 12 dérivations a été enregistré avec le participant en décubitus dorsal après un repos d'au moins 5 minutes à l'aide d'un appareil ECG. La signification clinique a été déterminée par l'investigateur. Le nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives dans les ECG à 12 dérivations a été signalé.
jusqu'au Suivi sécurité (Semaine 31.1)
Partie C : Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse objective (OR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans la version 1.1 des tumeurs solides (RECIST v1.1) telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
L'OR est défini comme l'évaluation confirmée de la meilleure réponse globale de la réponse complète (RC) ou de la réponse partielle (PR). La RC est définie comme la disparition de toutes les preuves de lésions cibles et non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % par rapport à la valeur initiale de la somme du diamètre le plus long (SLD) de toutes les lésions.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique, de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (ASC0-t) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage t auquel la concentration était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ). L'ASC0-t a été calculée selon la règle trapézoïdale log-linéaire mixte.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée à l'infini (AUC0-inf) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-inf a été calculée en combinant l'ASC0-t et l'ASCextra. AUCextra représente une valeur extrapolée obtenue par Clast pred/Lambda z, où Clast pred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ) et Lambda z était la constante de vitesse terminale apparente déterminée par analyse de régression log-linéaire des concentrations plasmatiques mesurées de la phase log-linéaire terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le Tmax a été obtenu directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Demi-vie d'élimination terminale (T1/2) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La demi-vie d'élimination (T1/2) a été définie comme le temps nécessaire pour que la concentration ou la quantité de médicament dans le corps soit réduite de moitié. T1/2 a été calculé par le log naturel 2 divisé par Lambda z. Lambda z a été déterminé à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log en utilisant la méthode de régression linéaire.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Autorisation apparente (CL/f) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
CL/f était une mesure de la vitesse à laquelle un médicament était métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/f a été calculée sous la forme Dose/ASC0-inf, où l'ASC0-inf a été estimée en déterminant l'aire totale sous la courbe de la courbe de concentration en fonction du temps extrapolée à l'infini. AUC0-inf a été calculée comme AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, où Clast pred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLQ) et Lambda Z était la constante de vitesse terminale apparente déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Volume de distribution apparent pendant la phase terminale (Vz/f) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Vz/f : distribution d'un médicament à l'étude entre le plasma et le reste du corps après administration orale. Pour une dose unique Vz/f = Dose/(AUC0-inf*Lambda Z), où AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée était égale ou supérieure à la LLOQ et Lambda Z = la constante de vitesse terminale apparente déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Rapport d'accumulation pour la concentration plasmatique maximale observée (Racc [Cmax]) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le rapport d'accumulation de la Cmax a été calculé comme Cmax, après administration au jour 8 divisé par Cmax, après administration au jour 1 du cycle 1.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Rapport d'accumulation pour l'aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique du temps zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (Racc [AUC0-t]) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le rapport d'accumulation de l'ASC0-t a été calculé comme étant l'ASC0-t, après l'administration au jour 8, divisée par l'ASC0-t, après l'administration au jour 1 du cycle 1.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Concentration plasmatique maximale observée normalisée en fonction de la dose (Cmax/dose) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La dose normalisée a été calculée comme la Cmax obtenue directement à partir de la courbe de concentration en fonction du temps divisée par la dose. La Cmax/dose a été mesurée en nanogrammes par millilitre par milligramme (ng/mL/mg).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Aire normalisée de dose sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'instant zéro à la dernière heure d'échantillonnage (AUC0-t/dose) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-t/dose a été définie comme l'ASC entre le moment de l'administration et le moment de la dernière concentration mesurable divisée par la dose. L'ASC0-t/dose a été mesurée en nanogramme*heure par millilitre par milligramme (ng*h/mL/mg).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Zone normalisée de dose sous la courbe concentration-temps sur toute la période de temps de dosage à partir du temps zéro extrapolé à l'infini (AUC0-inf/dose) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-inf/Dose a été définie comme l'ASC extrapolée à l'infini divisée par la dose.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du cycle 1 jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A : Pourcentage de participants ayant une réponse objective (OR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1)
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 4,3 ans
L'OR a été défini comme l'évaluation confirmée de la meilleure réponse globale (BOR) de la réponse partielle (PR) ou de la réponse complète (CR) selon RECIST v1.1. CR : Disparition de toutes les preuves de lésions cibles et non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % (%) par rapport à la ligne de base de la somme des diamètres les plus longs (SLD) de toutes les lésions.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 4,3 ans
Partie A : Nombre de participants avec une maladie stable (SD) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1)
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 4,3 ans
SD est défini comme ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la progression de la maladie (PD) ni une diminution suffisante pour se qualifier pour une réponse partielle (PR). PR : réduction d'au moins 30 % (%) par rapport à la ligne de base de la somme des diamètres les plus longs (SLD) de toutes les lésions. PD : au moins une augmentation de 20 % de la SLD, en prenant comme référence la plus petite SLD enregistrée depuis la ligne de base ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 4,3 ans
Partie A2 : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée à l'infini (AUC0-inf) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-inf a été calculée en combinant l'ASC0-t et l'ASCextra. AUCextra représente une valeur extrapolée obtenue par Clast pred/Lambda z, où Clast pred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ) et Lambda z était la constante de vitesse terminale apparente déterminée par analyse de régression log-linéaire des concentrations plasmatiques mesurées de la phase log-linéaire terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique, de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (AUC0-t) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (dans les bras BID), 24 heures après la dose (dans les bras QD) le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage t auquel la concentration était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ). L'ASC0-t a été calculée selon la règle trapézoïdale log-linéaire mixte.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (dans les bras BID), 24 heures après la dose (dans les bras QD) le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le Tmax a été obtenu directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Demi-vie d'élimination terminale (T1/2) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La demi-vie d'élimination (T1/2) a été définie comme le temps nécessaire pour que la concentration ou la quantité de médicament dans le corps soit réduite de moitié. T1/2 a été calculé par le log naturel 2 divisé par Lambda z. Lambda z a été déterminé à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log en utilisant la méthode de régression linéaire.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Autorisation apparente (CL/f) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
CL/f était une mesure de la vitesse à laquelle un médicament était métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/f a été calculée sous la forme Dose/ASC0-inf, où l'ASC0-inf a été estimée en déterminant l'aire totale sous la courbe de la courbe de concentration en fonction du temps extrapolée à l'infini. AUC0-inf a été calculée comme AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, où Clast pred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLQ) et Lambda Z était la constante de vitesse terminale apparente déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Volume de distribution apparent pendant la phase terminale (Vz/f) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Vz/f : distribution d'un médicament à l'étude entre le plasma et le reste du corps après administration orale. Pour une dose unique Vz/f = Dose/(AUC0-inf*Lambda Z), où AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée était égale ou supérieure à la LLOQ et Lambda Z = la constante de vitesse terminale apparente déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Rapport d'accumulation pour la concentration plasmatique maximale observée (Racc [Cmax]) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le rapport d'accumulation de la Cmax a été calculé comme Cmax, après administration au jour 8 divisé par Cmax, après administration au jour 1 du cycle 1.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Rapport d'accumulation pour l'aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique du temps zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (Racc [AUC0-t]) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (dans les bras BID), 24 heures après la dose (dans les bras QD) le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le rapport d'accumulation de l'ASC0-t a été calculé comme étant l'ASC0-t, après l'administration au jour 8, divisée par l'ASC0-t, après l'administration au jour 1 du cycle 1.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (dans les bras BID), 24 heures après la dose (dans les bras QD) le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Rapport d'accumulation pour l'aire sous la courbe temporelle de concentration plasmatique (Racc [AUC]) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Le rapport d'accumulation de l'ASC a été calculé comme l'ASC, après l'administration au jour 8 divisée par l'ASC, après l'administration au jour 1 du cycle 1.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Concentration plasmatique maximale observée normalisée en fonction de la dose (Cmax/dose) de M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
La dose normalisée a été calculée comme la Cmax obtenue directement à partir de la courbe de concentration en fonction du temps divisée par la dose. La Cmax/dose a été mesurée en nanogrammes par millilitre par milligramme (ng/mL/mg).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Zone normalisée de dose sous la courbe concentration-temps sur toute la période de temps de dosage à partir du temps zéro extrapolé à l'infini (ASC0-inf/dose) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-inf/Dose a été définie comme l'ASC extrapolée à l'infini divisée par la dose. L'ASC0-inf/Dose a été mesurée en nanogramme*heure par millilitre par milligramme (ng*h/mL/mg).
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 12 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Aire normalisée de dose sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'instant zéro à la dernière heure d'échantillonnage (AUC0-t/dose) du M4344
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (dans les bras BID), 24 heures après la dose (dans les bras QD) le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-t/dose a été définie comme l'ASC entre le moment de l'administration et le moment de la dernière concentration mesurable divisée par la dose.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (dans les bras BID), 24 heures après la dose (dans les bras QD) le jour 1 et le jour 8 du cycle 1 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie A2 : Nombre de participants avec une maladie stable (DS) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1)
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,2 ans
SD est défini comme ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la progression de la maladie (PD) ni une diminution suffisante pour se qualifier pour une réponse partielle (PR). PR : réduction d'au moins 30 % (%) par rapport à la ligne de base de la somme des diamètres les plus longs (SLD) de toutes les lésions. PD : au moins une augmentation de 20 % de la SLD, en prenant comme référence la plus petite SLD enregistrée depuis la ligne de base ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,2 ans
Partie A2 : Pourcentage de participants ayant une réponse objective (OR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1)
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,2 ans
L'OR a été défini comme l'évaluation confirmée de la meilleure réponse globale (BOR) de la réponse partielle (PR) ou de la réponse complète (CR) selon RECIST v1.1. CR : Disparition de toutes les preuves de lésions cibles et non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % (%) par rapport à la ligne de base de la somme des diamètres les plus longs (SLD) de toutes les lésions.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,2 ans
Partie B1 : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique, de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (AUC0-t) du M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage t auquel la concentration était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ). L'ASC0-t a été calculée selon la règle trapézoïdale log-linéaire mixte.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps zéro extrapolée à l'infini (AUC0-inf) de M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-inf a été calculée en combinant l'ASC0-t et l'ASCextra. AUCextra représente une valeur extrapolée obtenue par Clast pred/Lambda z, où Clast pred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée est égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ) et Lambda z était la constante de vitesse terminale apparente déterminée par analyse de régression log-linéaire des concentrations plasmatiques mesurées de la phase log-linéaire terminale.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Le Tmax a été obtenu directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Demi-vie d'élimination terminale (T1/2) du M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
La demi-vie d'élimination (T1/2) a été définie comme le temps nécessaire pour que la concentration ou la quantité de médicament dans le corps soit réduite de moitié. T1/2 a été calculé par le log naturel 2 divisé par Lambda z. Lambda z a été déterminé à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log en utilisant la méthode de régression linéaire.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Jeu apparent (CL/f) de M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
CL/f était une mesure de la vitesse à laquelle un médicament était métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/f a été calculée sous la forme Dose/ASC0-inf, où l'ASC0-inf a été estimée en déterminant l'aire totale sous la courbe de la courbe de concentration en fonction du temps extrapolée à l'infini. AUC0-inf a été calculée comme AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, où Clast pred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLQ) et Lambda Z était la constante de vitesse terminale apparente déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Volume de distribution apparent pendant la phase terminale (Vz/f) de M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Vz/f : distribution d'un médicament à l'étude entre le plasma et le reste du corps après administration orale. Pour une dose unique Vz/f = Dose/(AUC0-inf*Lambda Z), où AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred était la concentration plasmatique calculée au dernier point de temps d'échantillonnage auquel la concentration plasmatique mesurée était égale ou supérieure à la LLOQ et Lambda Z = la constante de vitesse terminale apparente déterminée à partir de la pente terminale de la courbe de concentration plasmatique transformée en log.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Concentration plasmatique maximale observée normalisée en fonction de la dose (Cmax/dose) de M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
La dose normalisée a été calculée comme la Cmax obtenue directement à partir de la courbe de concentration en fonction du temps divisée par la dose.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Aire normalisée de dose sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'instant zéro à la dernière heure d'échantillonnage (AUC0-t/dose) du M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-t/dose a été définie comme l'ASC entre le moment de l'administration et le moment de la dernière concentration mesurable divisée par la dose.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Zone normalisée de dose sous la courbe concentration-temps sur toute la période de temps de dosage à partir du temps zéro extrapolé à l'infini (AUC0-inf/Dose) de M4344
Délai: Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
L'ASC0-inf/Dose a été définie comme l'ASC extrapolée à l'infini divisée par la dose.
Pré-dose et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 2 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie B1 : Pourcentage de participants ayant une réponse objective (OR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1)
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 5,2 ans
L'OR a été défini comme l'évaluation confirmée de la meilleure réponse globale (BOR) de la réponse partielle (PR) ou de la réponse complète (CR) selon RECIST v1.1. CR : Disparition de toutes les preuves de lésions cibles et non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % (%) par rapport à la ligne de base de la somme des diamètres les plus longs (SLD) de toutes les lésions.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 5,2 ans
Partie C : Nombre de participants ayant confirmé la meilleure réponse globale (BOR) selon les critères d'évaluation par réponse dans la version Tumeurs solides (RECIST) 1.1
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
La BOR confirmée est définie comme la meilleure réponse parmi une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR), une maladie stable (SD) et une maladie évolutive (PD) enregistrée depuis la date de début du traitement jusqu'à la progression documentée de la maladie. CR : disparition de toutes les preuves de lésions cibles/non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % par rapport à la ligne de base de la somme des diamètres les plus longs (SLD) de toutes les lésions. SD : Ni une augmentation suffisante pour être éligible au PD ni une diminution suffisante pour être éligible au PR. PD : au moins une augmentation de 20 % de la SLD, en prenant comme référence la plus petite SLD enregistrée à partir de la ligne de base/l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions et la progression sans équivoque des lésions non cibles.
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
Partie C : Survie sans progression (SSP) selon les critères d'évaluation de la réponse dans la version 1.1 des tumeurs solides (RECIST) telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
La SSP est définie comme le temps écoulé entre le début du traitement à l'étude et la progression de la maladie (MP) ou le décès. PD : au moins une augmentation de 20 % de la SLD, en prenant comme référence la plus petite SLD enregistrée depuis la ligne de base ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions. La SSP a été mesurée à l'aide des estimations de Kaplan-Meier (KM).
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
Partie C : Durée de la réponse (DoR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1) telle qu'évaluée par l'investigateur
Délai: Délai depuis la première documentation de la réponse objective, évalué jusqu'à 6,4 ans
Le DOR a été défini pour les participants avec une réponse confirmée, comme le temps écoulé entre la première documentation de la réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) et la date de la première documentation de la progression de la maladie (MP) ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon ce qui s'est produit en premier. CR : Disparition de toutes les preuves de lésions cibles et non cibles. PR : réduction d'au moins 30 % par rapport à la ligne de base du SLD de toutes les lésions. PD : Augmentation d'au moins 20 % de la SLD, en prenant comme référence la plus petite SLD enregistrée depuis la ligne de base ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Délai depuis la première documentation de la réponse objective, évalué jusqu'à 6,4 ans
Partie C : Survie globale (SG)
Délai: Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
La SG a été définie comme le temps écoulé entre le début du traitement et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Les participants qui étaient encore en vie au moment de l'analyse des données ou qui ont été perdus pendant le temps de suivi de l'OS ont été censurés à la dernière date enregistrée. La SG a été mesurée à l'aide des estimations de Kaplan-Meier (KM).
Délai entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6,4 ans
Partie C : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du M4344
Délai: Pré-dose jusqu'à 2 heures après la dose du cycle 1 jour 1 ; Pré-dose jusqu'à 1 heure après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 1 jour 15 (chaque cycle est de 21 jours)
La Cmax a été obtenue directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose jusqu'à 2 heures après la dose du cycle 1 jour 1 ; Pré-dose jusqu'à 1 heure après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 1 jour 15 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie C : Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique, de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (ASC0-t) du M4344
Délai: Pré-dose jusqu'à 2 heures après la dose du cycle 1 jour 1 ; Pré-dose jusqu'à 1 heure après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 1 jour 15 (chaque cycle est de 21 jours)
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage t auquel la concentration était égale ou supérieure à la limite inférieure de quantification (LLOQ). L'ASC0-t a été calculée selon la règle trapézoïdale log-linéaire mixte.
Pré-dose jusqu'à 2 heures après la dose du cycle 1 jour 1 ; Pré-dose jusqu'à 1 heure après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 1 jour 15 (chaque cycle est de 21 jours)
Partie C : Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du M4344
Délai: Pré-dose jusqu'à 2 heures après la dose du cycle 1 jour 1 ; Pré-dose jusqu'à 1 heure après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 1 jour 15 (chaque cycle est de 21 jours)
Le Tmax a été obtenu directement à partir de la courbe concentration plasmatique en fonction du temps.
Pré-dose jusqu'à 2 heures après la dose du cycle 1 jour 1 ; Pré-dose jusqu'à 1 heure après la dose du cycle 1 jour 8 et du cycle 1 jour 15 (chaque cycle est de 21 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Collaborateurs

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 janvier 2015

Achèvement primaire (Réel)

16 juin 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

24 septembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 octobre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 octobre 2014

Première publication (Estimation)

29 octobre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 mars 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 mars 2023

Dernière vérification

1 mars 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (Autre identifiant: Other)
  • 2014-003838-86 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Nous nous engageons à améliorer la santé publique grâce au partage responsable des données des essais cliniques. Suite à l'approbation d'un nouveau produit ou d'une nouvelle indication pour un produit approuvé aux États-Unis et dans l'Union européenne, le promoteur de l'étude et/ou ses sociétés affiliées partageront les protocoles d'étude, les données anonymisées des patients et les données au niveau de l'étude, ainsi que les rapports d'étude clinique rédigés. avec des chercheurs scientifiques et médicaux qualifiés, sur demande, si nécessaire pour mener des recherches légitimes. De plus amples informations sur la manière de demander des données sont disponibles sur notre site Web bit.ly/IPD21

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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