M4344 在晚期实体瘤参与者中的首次人体研究
2023年3月14日 更新者：EMD Serono Research & Development Institute, Inc.
M4344（以前称为 VX-803）作为单一药物并与细胞毒性化疗联合用于晚期实体瘤参与者的安全性、耐受性和药代动力学/药效学特征的开放标签研究
本研究的目的是评估每周两次 (BIW)、每天两次 (BID) 或每天一次的单药 M4344 多次递增剂量给药方案在晚期实体瘤参与者中的安全性和耐受性。
该调查是一项三部分研究，单独检查 M4344 并与卡铂联合使用以确定安全性和最大耐受剂量。
研究概览
地位
完全的
干预/治疗
- 药品：M4344 10 毫克白车身
- 药品：M4344 20 毫克白车身
- 药品：M4344 40 毫克白车身
- 药品：M4344 80 毫克白车身
- 药品：M4344 160 毫克白车身
- 药品：M4344 300 毫克白车身
- 药品：M4344 450 毫克白车身
- 药品：M4344 700 毫克白车身
- 药品：M4344 1050 毫克白车身
- 药品：M4344 1200 毫克白车身
- 药品：M4344 100 毫克 BID
- 药品：M4344 150 毫克每日一次
- 药品：M4344 250 毫克每日一次
- 药品：M4344 350 毫克每日一次
- 药品：卡铂
- 药品：M4344 400 毫克
- 药品：M4344 500 毫克
研究类型
介入性
注册 (实际的)
97
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109-5901
- University of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University in St. Louis
-
-
New Jersey
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New Brunswick、New Jersey、美国、8903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
New York
-
New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
-
-
Tennessee
-
Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
Nashville、Tennessee、美国、37203
- Tennessee Oncology
-
-
Wisconsin
-
Wauwatosa、Wisconsin、美国、53226
- Froedtert & the Medical College of Wisconsin
-
-
-
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Greater London
-
London、Greater London、英国、W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute UK
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Surrey
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Sutton、Surrey、英国
- Royal Marsden Hospital
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Rotterdam、荷兰、3075 EA
- Erasmus Medisch Centrum
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clínic de Barcelona
-
Barcelona、西班牙
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
Madrid、西班牙
- "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
-
Madrid、西班牙
- START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
-
Valencia、西班牙
- "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- A、A2 和 A3 部分：患有一种经组织学或细胞学证实的恶性晚期实体瘤，且尚无可能带来临床益处的标准疗法的参与者
- B1 部分：患有一种经组织学或细胞学证实的恶性晚期实体瘤的参与者，没有可用的标准疗法可以带来临床益处和/或参与者必须在转移性环境中至少接受过 1 次既往化疗方案后进展，并且卡铂将被视为护理标准。
- C 部分：患有 1 种经组织学或细胞学证实的恶性晚期实体瘤且没有推荐的标准疗法的参与者（即，根据国家综合癌症网络 [NCCN] 指南已用尽所有标准护理选项的参与者）可能传达临床信息获益，并且其肿瘤至少具有以下生物标志物中的一种，由中央试验测定或具有适当监管状态的测定确定： - C1 或 C4：基因 ARID1A 中的功能丧失突变 - C2 或 C5：丧失-基因 ATRX 和/或 DAXX 中的功能突变 - C3 或 C6：基因共济失调毛细血管扩张症突变 (ATM) 中的功能丧失突变 - 这种强制性生物标志物评估必须在筛选新鲜肿瘤活检期间进行（或在先前的治疗方案结束后获得的活组织检查）。 如果由于医学原因无法做到这一点，则可以使用可用的存档肿瘤材料（不应使用历史数据来确认生物标志物状态）
- 根据 RECIST 标准（版本 1.1）的可测量疾病
- 世卫组织绩效状况为 0 或 1
- 预期寿命大于或等于 (>=)12 周
- 筛选时血液学和生化指标在可接受范围内
- 其他协议定义的纳入标准可以适用
排除标准：
- 放疗，除非在 4 周（亚硝基脲类药物和丝裂霉素 C 为 6 周，试验性药物为 4 周）或之前的 4 个药物半衰期期间进行姑息治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或化疗的短期疗程研究药物的首剂剂量，以较大者为准
- B1 部分：超过 6 个周期的先前卡铂治疗
- 先前治疗的持续毒性表现。 例外情况是脱发或某些 1 级毒性，研究者认为不应排除参与者
- B1 部分：任何已知的 4 级血小板减少症病史以及任何先前的化疗方案
- 脑转移，除非无症状、治疗、稳定且在研究药物首次给药前至少 4 周不需要类固醇
- 已怀孕或正在哺乳期或计划在最后一剂研究药物后 6 个月内怀孕的女性参与者被排除在外。 有生育潜力的女性参与者必须遵守避孕指南。 如果女性参与者接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术，或者闭经超过 2 年且筛查血清促卵泡激素 (FSH) 水平在实验室绝经后女性的参考范围内，则女性参与者将被视为不育。
- 有育龄伴侣的男性参与者必须同意遵守避孕指南。 有怀孕或哺乳期伴侣或计划在研究期间或最后一剂研究药物后 6 个月内怀孕的伴侣的男性被排除在外。
- 研究药物首次给药前小于或等于 (<=) 4 周的大手术或从之前的大手术中未完全恢复
- 严重的合并症，包括有临床意义的心脏病
- 可以应用其他协议定义的排除标准
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 部分：M4344 10 毫克白车身
参与者接受每周两次 (BIW) 口服剂量为 10 毫克 (mg) 的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受每周两次 (BIW) 口服剂量为 10 毫克 (mg) 的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 20 毫克白车身
参与者接受剂量为 20 mg 的 M4344 口服 BIW，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 20 mg 的 M4344 口服 BIW，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 40 毫克白车身
参与者接受 40 mg 口服 BIW 剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受 40 mg 口服 BIW 剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 80 毫克白车身
参与者接受剂量为 80 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 80 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 160 毫克白车身
参与者接受剂量为 160 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 160 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 300 毫克白车身
参与者接受剂量为 300 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 300 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 450 毫克白车身
参与者接受剂量为 450 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 450 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 700 毫克白车身
参与者接受剂量为 700 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 700 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 1050 毫克白车身
参与者接受剂量为 1050 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 1050 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A 部分：M4344 1200 毫克白车身
参与者接受剂量为 1200 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者接受剂量为 1200 mg 的 M4344 口服 BIW，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A2 部分：M4344 100 毫克 BID
参与者每天口服两次 (BID) 接受剂量为 100 mg 的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者每天口服两次 (BID) 接受剂量为 100 mg 的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A2 部分：M4344 150 毫克 QD
参与者每天口服一次 150 mg 剂量的 M4344 (QD)，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者每天口服一次 150 mg 剂量的 M4344 (QD)，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A2 部分：M4344 250 毫克 QD
参与者每天口服 250 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者每天口服 250 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：A2 部分：M4344 350 毫克 QD
参与者每天口服 350 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者每天口服 350 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：B1 部分：M4344 350 毫克 + 卡铂
参与者在第 2 天和第 9 天口服剂量为 350 mg 的 M4344，并在 21 天周期的第 1 天以浓度与时间曲线下面积 5 (AUC5) 的剂量静脉输注卡铂，直至疾病进展，死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者每天口服 350 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
参与者在 21 天周期的第 1 天以曲线下面积 (AUC5) 的剂量接受卡铂静脉输注，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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实验性的：B1 部分：M4344 400 毫克 + 卡铂
参与者在第 2 天和第 9 天口服剂量为 400 mg 的 M4344，并在 21 天周期的第 1 天静脉输注卡铂，剂量为 AUC5，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗, 或研究退出。
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参与者在 21 天周期的第 1 天以曲线下面积 (AUC5) 的剂量接受卡铂静脉输注，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
参与者在第 2 天和第 9 天口服剂量为 400 mg 的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：B1 部分：M4344 500 毫克 + 卡铂
参与者在第 2 天和第 9 天口服剂量为 500 mg 的 M4344，并在 21 天周期的第 1 天静脉输注卡铂，剂量为 AUC5，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗, 或研究退出。
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参与者在 21 天周期的第 1 天以曲线下面积 (AUC5) 的剂量接受卡铂静脉输注，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
参与者在第 2 天和第 9 天口服剂量为 500 mg 的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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实验性的：C 部分：M4344 250 毫克 QD
参与者每天口服 250 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
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参与者每天口服 250 毫克剂量的 M4344，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗或退出研究。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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A 部分：出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 124.9 周）
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AE 被定义为在服用药物产品的参与者中发生的任何不良医学事件，无论与该治疗的因果关系如何。
因此，AE 可以是与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论它是否被认为与医药产品有关。
严重 AE：导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次/长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷。
TEAE 定义为在研究药物给药开始时或之后通过安全跟进访问报告或恶化的 AE。
TEAE 包括严重的 TEAE 和非严重的 TEAE。
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直至安全随访（第 124.9 周）
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A 部分：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI-CTCAE v4.0)，实验室参数中 3 级或 4 级（大于 [>] 总数的 20% [%]）的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 124.9 周）
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实验室参数：血液学和化学。
采集血样用于分析以下血液学参数：血红蛋白、红细胞、平均红细胞血红蛋白 (MCH)、MCH 浓度、平均红细胞体积、网织红细胞、血小板、白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞。
收集血样用于分析以下化学参数：葡萄糖、血尿素氮/尿素、肌酸酐、钠、钾、钙、氯化物、镁、碳酸氢盐、无机磷酸盐、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、尿酸、促甲状腺激素。
根据 NCI-CTCAE v4.0 从 1 级到 5 级报告实验室参数为 3 级或 4 级（> 总数的 20%）的参与者人数。1 级：轻度，2 级：中度； 3 级：严重。
4 级：危及生命和 5 级：死亡。
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直至安全随访（第 124.9 周）
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A 部分：具有生命体征临床相关发现的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 124.9 周）
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生命体征包括体温、心率、收缩压和舒张压以及呼吸率。
报告了在生命体征方面具有临床相关发现的参与者人数。
临床相关性由研究者决定。
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直至安全随访（第 124.9 周）
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A 部分：12 导联心电图 (ECG) 具有临床显着异常的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 124.9 周）
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ECG 参数包括 PR 间期、RR 间期、QT 间期、QRS 持续时间、QTc 间期（使用 Fridericia 校正方法得出）和心率。
在参与者至少休息 5 分钟后，使用心电图机记录 12 导联心电图。
临床意义由研究者决定。
报告了 12 导联 ECG 具有临床显着异常的参与者人数。
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直至安全随访（第 124.9 周）
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A 部分：M4344 每周给药两次 (BIW) 的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：至第 1 周期（每个周期为 21 天）
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根据 NCI-CTCAE v4.0，MTD 被定义为给定时间表的最高剂量，在该剂量下，6 名参与者的剂量限制性毒性 (DLT) 不超过 1 次。
DLT：相关/可能与药物相关：中性粒细胞减少症 (Gr)4 级持续时间 > 7 天/需要造血生长因子；发热性中性粒细胞减少症;感染 Gr3/4 中性粒细胞减少症；血小板减少症 Gr3；血小板减少症 Gr4 持续时间 > 7 天/需要造血生长因子； Gr3/4 对骨髓以外器官的毒性； Gr3/4 胆红素增加，除非增加是由于抑制胆红素葡萄糖醛酸化；因药物相关并发症而死亡；心脏：QTc 延长、Gr2/更大的室性心律失常、严重的持续性/症状性窦性心动过缓、持续性室上性心律失常、提示充血性心力衰竭的症状、肌钙蛋白-T 水平与心肌梗塞一致；药物相关毒性导致治疗中断 > 2 周。
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至第 1 周期（每个周期为 21 天）
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A2 部分：出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 39 周）
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AE 被定义为在服用药物产品的参与者中发生的任何不良医学事件，无论与该治疗的因果关系如何。
因此，AE 可以是与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论它是否被认为与医药产品有关。
严重 AE：导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次/长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷。
TEAE 定义为在研究药物给药开始时或之后通过安全跟进访问报告或恶化的 AE。
TEAE 包括严重的 TEAE 和非严重的 TEAE。
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直至安全随访（第 39 周）
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A2 部分：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0)，实验室参数中 3 级或 4 级（大于 [>] 总数的 20% [%]）的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 39 周）
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实验室参数：血液学和化学。
采集血样用于分析以下血液学参数：血红蛋白、红细胞、平均红细胞血红蛋白 (MCH)、MCH 浓度、平均红细胞体积、网织红细胞、血小板、白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞。
收集血样用于分析以下化学参数：葡萄糖、血尿素氮/尿素、肌酸酐、钠、钾、钙、氯化物、镁、碳酸氢盐、无机磷酸盐、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、尿酸、促甲状腺激素。
根据 NCI-CTCAE v5.0 从 1 级到 5 级报告实验室参数为 3 级或 4 级（> 总数的 20%）的参与者人数。1 级：轻度，2 级：中度； 3 级：严重。
4 级：危及生命和 5 级：死亡。
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直至安全随访（第 39 周）
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A2 部分：具有生命体征临床相关发现的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 39 周）
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生命体征包括体温、心率、收缩压和舒张压以及呼吸率。
报告了具有临床相关发现的参与者人数。
临床相关性由研究者决定。
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直至安全随访（第 39 周）
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A2 部分：12 导联心电图 (ECG) 具有临床显着异常的参与者人数
大体时间：直至安全随访（第 39 周）
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ECG 参数包括 PR 间期、RR 间期、QT 间期、QRS 持续时间、QTc 间期（使用 Fridericia 校正方法得出）和心率。
在参与者至少休息 5 分钟后，使用心电图机记录 12 导联心电图。
临床意义由研究者确定。
报告了 12 导联心电图出现临床显着异常的参与者人数。
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直至安全随访（第 39 周）
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A2 部分：M4344 的最大耐受剂量 (MTD)，采用剂量密集方案
大体时间：至第 1 周期（每个周期为 21 天）
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根据 NCI-CTCAE v5.0，MTD 被定义为给定时间表的最高剂量，在该剂量下，6 名参与者的剂量限制性毒性 (DLT) 不超过 1 次。
DLT：相关/可能与药物相关：中性粒细胞减少症 (Gr)4 级持续时间 > 7 天/需要造血生长因子；发热性中性粒细胞减少症;感染 Gr3/4 中性粒细胞减少症；血小板减少症 Gr3；血小板减少症 Gr4 持续时间 > 7 天/需要造血生长因子； Gr3/4 对骨髓以外器官的毒性； Gr3/4 胆红素增加，除非增加是由于抑制胆红素葡萄糖醛酸化；因药物相关并发症而死亡；心脏：QTc 延长、Gr2/更大的室性心律失常、严重的持续性/症状性窦性心动过缓、持续性室上性心律失常、提示充血性心力衰竭的症状、肌钙蛋白-T 水平与心肌梗塞一致；药物相关毒性导致治疗中断 > 2 周。
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至第 1 周期（每个周期为 21 天）
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B1 部分：出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 92.3 周）
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AE 被定义为在服用药物产品的参与者中发生的任何不良医学事件，无论与该治疗的因果关系如何。
因此，AE 可以是与使用医药产品暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论它是否被认为与医药产品有关。
严重 AE：导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次/长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷。
TEAE 定义为在研究药物给药开始时或之后通过安全跟进访问报告或恶化的 AE。
TEAE 包括严重的 TEAE 和非严重的 TEAE。
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直至安全跟进（第 92.3 周）
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B1 部分：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI-CTCAE v4.0)，实验室参数中 3 级或 4 级（大于 [>] 总数的 20% [%]）的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 92.3 周）
|
实验室参数：血液学和化学。
采集血样用于分析以下血液学参数：血红蛋白、红细胞、平均红细胞血红蛋白 (MCH)、MCH 浓度、平均红细胞体积、网织红细胞、血小板、白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞。
收集血样用于分析以下化学参数：葡萄糖、血尿素氮/尿素、肌酸酐、钠、钾、钙、氯化物、镁、碳酸氢盐、无机磷酸盐、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、尿酸、促甲状腺激素。
根据 NCI-CTCAE v4.0 从 1 级到 5 级报告实验室参数为 3 级或 4 级（> 总数的 20%）的参与者人数。1 级：轻度，2 级：中度； 3 级：严重。
4 级：危及生命和 5 级：死亡。
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直至安全跟进（第 92.3 周）
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B1 部分：具有生命体征临床相关发现的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 92.3 周）
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生命体征包括体温、心率、收缩压和舒张压以及呼吸率。
报告了在生命体征方面具有临床相关发现的参与者人数。
临床相关性由研究者决定。
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直至安全跟进（第 92.3 周）
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B1 部分：12 导联心电图 (ECG) 具有临床显着异常的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 92.3 周）
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ECG 参数包括 PR 间期、RR 间期、QT 间期、QRS 持续时间、QTc 间期（使用 Fridericia 校正方法得出）和心率。
在参与者至少休息 5 分钟后，使用心电图机记录 12 导联心电图。
临床意义由研究者确定。
报告了 12 导联心电图出现临床显着异常的参与者人数。
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直至安全跟进（第 92.3 周）
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B1 部分：M4344（单一疗法）与卡铂联合给药的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：至第 1 周期（每个周期为 21 天）
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根据 NCI-CTCAE v4.0，MTD 被定义为给定时间表的最高剂量，在该剂量下，6 名参与者的剂量限制性毒性 (DLT) 不超过 1 次。
DLT：相关/可能与药物相关：中性粒细胞减少症 (Gr)4 级持续时间 > 7 天/需要造血生长因子；发热性中性粒细胞减少症;感染 Gr3/4 中性粒细胞减少症；血小板减少症 Gr3；血小板减少症 Gr4 持续时间 > 7 天/需要造血生长因子； Gr3/4 对骨髓以外器官的毒性； Gr3/4 胆红素增加，除非增加是由于抑制胆红素葡萄糖醛酸化；因药物相关并发症而死亡；心脏：QTc 延长、Gr2/更大的室性心律失常、严重的持续性/症状性窦性心动过缓、持续性室上性心律失常、提示充血性心力衰竭的症状、肌钙蛋白-T 水平与心肌梗塞一致；药物相关毒性导致治疗中断 > 2 周。
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至第 1 周期（每个周期为 21 天）
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C 部分：根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 和治疗相关 AE 的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 31.1 周）
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AE：参与者服用药物后发生的任何不良医疗事件，无论与该治疗是否存在因果关系。
因此，AE 可以是任何不利的和意外的体征（包括异常的实验室发现）、与使用药品暂时相关的症状/疾病，无论它是否被认为与药品有关。
严重 AE：导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次/长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷。
TEAE：通过安全随访访问在研究药物给药开始时/之后报告/恶化的 AE。
TEAE 包括严重的 TEAE 和非严重的 TEAE。
治疗相关 AE：与研究药物/研究治疗合理相关。
AE 可以在医学上（药理学上/临床上）归因于该临床研究方案中正在研究的研究药物/研究治疗。
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直至安全跟进（第 31.1 周）
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C 部分：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI-CTCAE v5.0)，实验室参数中 3 级或 4 级（大于 [>] 总数的 20% [%]）的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 31.1 周）
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实验室参数：血液学和化学。
采集血样用于分析以下血液学参数：血红蛋白、红细胞、平均红细胞血红蛋白 (MCH)、MCH 浓度、平均红细胞体积、网织红细胞、血小板、白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞。
收集血样用于分析以下化学参数：葡萄糖、血尿素氮/尿素、肌酸酐、钠、钾、钙、氯化物、镁、碳酸氢盐、无机磷酸盐、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、肌酸激酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、尿酸、促甲状腺激素。
根据 NCI-CTCAE v5.0 从 1 级到 5 级报告实验室参数为 3 级或 4 级（> 总数的 20%）的参与者人数。1 级：轻度，2 级：中度； 3 级：严重。
4 级：危及生命和 5 级：死亡。
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直至安全跟进（第 31.1 周）
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C 部分：具有生命体征临床相关发现的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 31.1 周）
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生命体征包括体温、心率、收缩压和舒张压以及呼吸率。
报告了在生命体征方面具有临床相关发现的参与者人数。
临床相关性由研究者决定。
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直至安全跟进（第 31.1 周）
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C 部分：12 导联心电图 (ECG) 具有临床显着异常的参与者人数
大体时间：直至安全跟进（第 31.1 周）
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ECG 参数包括 PR 间期、RR 间期、QT 间期、QRS 持续时间、QTc 间期（使用 Fridericia 校正方法得出）和心率。
在参与者至少休息 5 分钟后，使用心电图机记录 12 导联心电图。
临床意义由研究者确定。
报告了 12 导联心电图出现临床显着异常的参与者人数。
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直至安全跟进（第 31.1 周）
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C 部分：根据研究者评估的实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 具有客观反应 (OR) 的参与者百分比
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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OR 被定义为对完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的最佳总体反应的确认评估。
CR 定义为目标和非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30%。
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从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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A 部分：M4344 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
Cmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：从时间零到 M4344 的最后可量化浓度 (AUC0-t) 的血浆浓度时间曲线下的面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
从时间零到最后一个采样时间 t 的血浆浓度与时间曲线下的面积，此时浓度处于或高于定量下限 (LLOQ)。
AUC0-t 是根据混合对数线性梯形法则计算的。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：从时间零外推到 M4344 的无穷大 (AUC0-inf) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC0-inf 是通过组合 AUC0-t 和 AUCextra 计算的。
AUCextra 表示通过 Clast pred/Lambda z 获得的外推值，其中 Clast pred 是在最后一个采样时间点计算的血浆浓度，此时测量的血浆浓度等于或高于定量下限 (LLOQ)，Lambda z 是表观终末速率常数通过终末对数线性期测得的血浆浓度的对数线性回归分析确定。
|
给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：达到 M4344 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
Tmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 的终末消除半衰期 (T1/2)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
消除半衰期 (T1/2) 定义为体内药物浓度或数量减少一半所需的时间。
T1/2 由自然对数 2 除以 Lambda z 计算得出。
Lambda z 是使用线性回归方法从对数转换的血浆浓度曲线的末端斜率确定的。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 的表观间隙 (CL/f)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
CL/f 是药物被正常生物过程代谢或消除的速率的量度。
CL/f 计算为剂量/AUC0-inf，其中 AUC0-inf 是通过确定外推到无穷大的浓度对时间曲线的曲线下的总面积来估计的。
AUC0-inf 计算为 AUC0-t + Clast pred/Lambda Z，其中 Clast pred 是在最后一个采样时间点计算的血浆浓度，此时测得的血浆浓度等于或高于定量下限 (LLQ) 和 Lambda Z 是表观终末速率常数，由对数转换的血浆浓度曲线的终末斜率确定。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 末期的表观分布容积 (Vz/f)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
Vz/f：口服给药后研究药物在血浆和身体其他部位之间的分布。
对于单剂量 Vz/f = 剂量/(AUC0-inf*Lambda Z)，其中 AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z)。
Clastpred 是在最后一个采样时间点计算出的血浆浓度，在该时间点测得的血浆浓度等于或高于 LLOQ，而 Lambda Z = 从对数转换的血浆浓度曲线的末端斜率确定的表观末端速率常数。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 最大观察血浆浓度 (Racc [Cmax]) 的累积比
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
Cmax 的累积比率计算为第 8 天给药后的 Cmax 除以第 1 周期第 1 天给药后的 Cmax。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 从时间零到最后可量化浓度 (Racc [AUC0-t]) 的血浆浓度时间曲线下面积的累积比率
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC0-t 的累积比率计算为第 8 天给药后的 AUC0-t 除以第 1 周期第 1 天给药后的 AUC0-t。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 的剂量归一化最大观察血浆浓度（Cmax/剂量）
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
归一化剂量计算为直接从浓度对时间曲线除以剂量获得的Cmax。
Cmax/剂量以纳克每毫升每毫克 (ng/mL/mg) 为单位测量。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：从时间零到 M4344 最后采样时间 (AUC0-t/Dose) 的血浆浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC0-t/剂量定义为从给药时间到最后可测量浓度的时间除以剂量的AUC。
AUC0-t/剂量以纳克*小时每毫升每毫克 (ng*h/mL/mg) 测量。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：M4344 从时间零外推到无穷大（AUC0-inf/剂量）的整个给药时间段内浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC0-inf/Dose 定义为 AUC 外推至无穷大除以剂量。
|
给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A 部分：根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 具有客观反应 (OR) 的参与者百分比
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 4.3 年的时间
|
OR 被定义为根据 RECIST v1.1 对部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 的最佳总体反应 (BOR) 的确认评估。
CR：目标和非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30% (%)。
|
从首次接受研究治疗药物到 4.3 年的时间
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|
A 部分：根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1)，病情稳定 (SD) 的参与者人数
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 4.3 年的时间
|
SD 被定义为既不足以达到进展性疾病 (PD) 的增加，也不足以达到部分缓解 (PR) 的收缩。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30% (%)。
PD：SLD 至少增加 20%，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。
|
从首次接受研究治疗药物到 4.3 年的时间
|
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A2 部分：M4344 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
Cmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A2 部分：从时间零外推到 M4344 的无穷大 (AUC0-inf) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC0-inf 是通过组合 AUC0-t 和 AUCextra 计算的。
AUCextra 表示通过 Clast pred/Lambda z 获得的外推值，其中 Clast pred 是在最后一个采样时间点计算的血浆浓度，此时测量的血浆浓度等于或高于定量下限 (LLOQ)，Lambda z 是表观终末速率常数通过终末对数线性期测得的血浆浓度的对数线性回归分析确定。
|
给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
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A2 部分：从时间零到 M4344 的最后可定量浓度 (AUC0-t) 的血浆浓度时间曲线下的面积
大体时间：第 1 周期第 1 天和第 8 天给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID 臂）、给药后 24 小时（QD 臂）（每个周期为 21天）
|
从时间零到最后一个采样时间 t 的血浆浓度与时间曲线下的面积，此时浓度处于或高于定量下限 (LLOQ)。
AUC0-t 是根据混合对数线性梯形法则计算的。
|
第 1 周期第 1 天和第 8 天给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID 臂）、给药后 24 小时（QD 臂）（每个周期为 21天）
|
|
A2 部分：达到 M4344 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
Tmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
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A2 部分：M4344 的末端消除半衰期 (T1/2)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
消除半衰期 (T1/2) 定义为体内药物浓度或数量减少一半所需的时间。
T1/2 由自然对数 2 除以 Lambda z 计算得出。
Lambda z 是使用线性回归方法从对数转换的血浆浓度曲线的末端斜率确定的。
|
给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A2 部分：M4344 的表观间隙 (CL/f)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
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CL/f 是药物被正常生物过程代谢或消除的速率的量度。
CL/f 计算为剂量/AUC0-inf，其中 AUC0-inf 是通过确定外推到无穷大的浓度对时间曲线的曲线下的总面积来估计的。
AUC0-inf 计算为 AUC0-t + Clast pred/Lambda Z，其中 Clast pred 是在最后一个采样时间点计算的血浆浓度，此时测得的血浆浓度等于或高于定量下限 (LLQ) 和 Lambda Z 是表观终末速率常数，由对数转换的血浆浓度曲线的终末斜率确定。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
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A2 部分：M4344 末期表观分布容积 (Vz/f)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
Vz/f：口服给药后研究药物在血浆和身体其他部位之间的分布。
对于单剂量 Vz/f = 剂量/(AUC0-inf*Lambda Z)，其中 AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z)。
Clastpred 是在最后一个采样时间点计算出的血浆浓度，在该时间点测得的血浆浓度等于或高于 LLOQ，而 Lambda Z = 从对数转换的血浆浓度曲线的末端斜率确定的表观末端速率常数。
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给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
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A2 部分：M4344 最大观察血浆浓度 (Racc [Cmax]) 的累积比
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
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Cmax 的累积比率计算为第 8 天给药后的 Cmax 除以第 1 周期第 1 天给药后的 Cmax。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A2 部分：M4344 从时间零到最后可量化浓度（Racc [AUC0-t]）的血浆浓度时间曲线下面积的累积比
大体时间：第 1 周期第 1 天和第 8 天给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID 臂）、给药后 24 小时（QD 臂）（每个周期为 21天）
|
AUC0-t 的累积比率计算为第 8 天给药后的 AUC0-t 除以第 1 周期第 1 天给药后的 AUC0-t。
|
第 1 周期第 1 天和第 8 天给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID 臂）、给药后 24 小时（QD 臂）（每个周期为 21天）
|
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A2 部分：M4344 血浆浓度时间曲线 (Racc [AUC]) 下面积的累积比
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC 的累积比率计算为第 8 天给药后的 AUC 除以第 1 周期第 1 天给药后的 AUC。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
|
A2 部分：M4344 的剂量归一化最大观察血浆浓度（Cmax/剂量）
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
归一化剂量计算为直接从浓度对时间曲线除以剂量获得的Cmax。
Cmax/剂量以纳克每毫升每毫克 (ng/mL/mg) 为单位测量。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 8 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
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A2 部分：M4344 从时间零外推到无穷大（AUC0-inf/剂量）的整个给药时间段内浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
|
AUC0-inf/Dose 定义为 AUC 外推至无穷大除以剂量。
AUC0-inf/剂量以纳克*小时每毫升每毫克 (ng*h/mL/mg) 测量。
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给药前，第 1 周期第 1 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 12 小时（每个周期为 21 天）
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A2 部分：从时间零到 M4344 最后采样时间 (AUC0-t/Dose) 的血浆浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：第 1 周期第 1 天和第 8 天给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID 臂）、给药后 24 小时（QD 臂）（每个周期为 21天）
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AUC0-t/剂量定义为从给药时间到最后可测量浓度的时间除以剂量的AUC。
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第 1 周期第 1 天和第 8 天给药前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID 臂）、给药后 24 小时（QD 臂）（每个周期为 21天）
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A2 部分：根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1)，病情稳定 (SD) 的参与者人数
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 6.2 年的时间
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SD 被定义为既不足以达到进展性疾病 (PD) 的增加，也不足以达到部分缓解 (PR) 的收缩。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30% (%)。
PD：SLD 至少增加 20%，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。
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从首次接受研究治疗药物到 6.2 年的时间
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A2 部分：根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 具有客观反应 (OR) 的参与者百分比
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 6.2 年的时间
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OR 被定义为根据 RECIST v1.1 对部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 的最佳总体反应 (BOR) 的确认评估。
CR：目标和非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30% (%)。
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从首次接受研究治疗药物到 6.2 年的时间
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B1 部分：M4344 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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Cmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：从时间零到 M4344 最后可量化浓度 (AUC0-t) 的血浆浓度时间曲线下的面积
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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从时间零到最后一个采样时间 t 的血浆浓度与时间曲线下的面积，此时浓度处于或高于定量下限 (LLOQ)。
AUC0-t 是根据混合对数线性梯形法则计算的。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：从时间零外推到 M4344 的无穷大 (AUC0-inf) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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AUC0-inf 是通过组合 AUC0-t 和 AUCextra 计算的。
AUCextra 表示通过 Clast pred/Lambda z 获得的外推值，其中 Clast pred 是在最后一个采样时间点计算的血浆浓度，此时测量的血浆浓度等于或高于定量下限 (LLOQ)，Lambda z 是表观终末速率常数通过终末对数线性期测得的血浆浓度的对数线性回归分析确定。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：达到 M4344 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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Tmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：M4344 的末端消除半衰期 (T1/2)
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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消除半衰期 (T1/2) 定义为体内药物浓度或数量减少一半所需的时间。
T1/2 由自然对数 2 除以 Lambda z 计算得出。
Lambda z 是使用线性回归方法从对数转换的血浆浓度曲线的末端斜率确定的。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：M4344 的表观间隙 (CL/f)
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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CL/f 是药物被正常生物过程代谢或消除的速率的量度。
CL/f 计算为剂量/AUC0-inf，其中 AUC0-inf 是通过确定外推到无穷大的浓度对时间曲线的曲线下的总面积来估计的。
AUC0-inf 计算为 AUC0-t + Clast pred/Lambda Z，其中 Clast pred 是在最后一个采样时间点计算的血浆浓度，此时测得的血浆浓度等于或高于定量下限 (LLQ) 和 Lambda Z 是表观终末速率常数，由对数转换的血浆浓度曲线的终末斜率确定。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：M4344 末期的表观分布容积 (Vz/f)
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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Vz/f：口服给药后研究药物在血浆和身体其他部位之间的分布。
对于单剂量 Vz/f = 剂量/(AUC0-inf*Lambda Z)，其中 AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z)。
Clastpred 是在最后一个采样时间点计算出的血浆浓度，在该时间点测得的血浆浓度等于或高于 LLOQ，而 Lambda Z = 从对数转换的血浆浓度曲线的末端斜率确定的表观末端速率常数。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：M4344 的剂量归一化最大观察血浆浓度（Cmax/剂量）
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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归一化剂量计算为直接从浓度对时间曲线除以剂量获得的Cmax。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：从时间零到 M4344 最后采样时间 (AUC0-t/Dose) 的血浆浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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AUC0-t/剂量定义为从给药时间到最后可测量浓度的时间除以剂量的AUC。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：M4344 从时间零外推到无穷大（AUC0-inf/剂量）的整个给药时间段内浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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AUC0-inf/Dose 定义为 AUC 外推至无穷大除以剂量。
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给药前和第 1 周期第 2 天给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、8 和 24 小时（每个周期为 21 天）
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B1 部分：根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 具有客观反应 (OR) 的参与者百分比
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 5.2 年的时间
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OR 被定义为根据 RECIST v1.1 对部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 的最佳总体反应 (BOR) 的确认评估。
CR：目标和非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30% (%)。
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从首次接受研究治疗药物到 5.2 年的时间
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C 部分：根据实体瘤版本 (RECIST) 1.1 中的反应评估标准确认最佳总体反应 (BOR) 的参与者人数
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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确认的 BOR 定义为从治疗开始日期到记录的疾病进展期间记录的完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) 中的任何一种的最佳缓解。
CR：目标/非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 之和从基线至少减少 30%。
SD：既没有足够的增加来满足 PD 的条件，也没有足够的收缩来满足 PR 的条件。
PD：SLD 至少增加 20%，以从基线/出现 1 个或更多新病灶和非目标病灶的明确进展记录的最小 SLD 作为参考。
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从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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C 部分：根据研究者评估的实体瘤版本 (RECIST) 1.1 反应评估标准的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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PFS 定义为从研究治疗开始到疾病进展 (PD) 或死亡的时间。
PD：SLD 至少增加 20%，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。
PFS 使用 Kaplan-Meier (KM) 估计进行测量。
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从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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C 部分：根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 由研究者评估的反应持续时间 (DoR)
大体时间：从第一次记录客观反应起的时间，评估长达 6.4 年
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DOR 被定义为具有确认反应的参与者，从第一次记录客观反应（完全反应 [CR] 或部分反应 [PR]）到第一次记录疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准。
CR：目标和非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病变的 SLD 从基线至少减少 30%。
PD：SLD 至少增加 20%，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。
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从第一次记录客观反应起的时间，评估长达 6.4 年
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C 部分：总生存期 (OS)
大体时间：从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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OS 定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
在数据分析时仍然活着或在随访 OS 时间丢失的参与者在最后记录日期被删失。
OS 使用 Kaplan-Meier (KM) 估计进行测量。
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从首次接受研究治疗药物到 6.4 年的时间
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C 部分：M4344 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 周期第 1 天给药后最多 2 小时给药前；在第 1 周期第 8 天和第 1 周期第 15 天（每个周期为 21 天）给药后最多 1 小时给药前
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Cmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
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在第 1 周期第 1 天给药后最多 2 小时给药前；在第 1 周期第 8 天和第 1 周期第 15 天（每个周期为 21 天）给药后最多 1 小时给药前
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C 部分：血浆浓度时间曲线下的面积，从时间零到 M4344 的最后可量化浓度 (AUC0-t) 的时间
大体时间：在第 1 周期第 1 天给药后最多 2 小时给药前；在第 1 周期第 8 天和第 1 周期第 15 天（每个周期为 21 天）给药后最多 1 小时给药前
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从时间零到最后一个采样时间 t 的血浆浓度与时间曲线下的面积，此时浓度处于或高于定量下限 (LLOQ)。
AUC0-t 是根据混合对数线性梯形法则计算的。
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在第 1 周期第 1 天给药后最多 2 小时给药前；在第 1 周期第 8 天和第 1 周期第 15 天（每个周期为 21 天）给药后最多 1 小时给药前
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C 部分：达到 M4344 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：在第 1 周期第 1 天给药后最多 2 小时给药前；在第 1 周期第 8 天和第 1 周期第 15 天（每个周期为 21 天）给药后最多 1 小时给药前
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Tmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
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在第 1 周期第 1 天给药后最多 2 小时给药前；在第 1 周期第 8 天和第 1 周期第 15 天（每个周期为 21 天）给药后最多 1 小时给药前
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年1月26日
初级完成 (实际的)
2021年6月16日
研究完成 (实际的)
2021年9月24日
研究注册日期
首次提交
2014年10月27日
首先提交符合 QC 标准的
2014年10月27日
首次发布 (估计)
2014年10月29日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年3月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年3月14日
最后验证
2023年3月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- MS201922-0001
- VX14-803-001 (其他标识符：Other)
- 2014-003838-86 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
IPD 计划说明
我们致力于通过负责任地共享临床试验数据来增强公众健康。
在美国和欧盟批准新产品或批准产品的新适应症后，研究发起人和/或其附属公司将共享研究方案、匿名患者数据和研究水平数据以及编辑后的临床研究报告根据要求，与合格的科学和医学研究人员进行合法研究。
有关如何请求数据的更多信息，请访问我们的网站 bit.ly/IPD21
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