Ensimmäinen M4344:n ihmistutkimuksessa osallistujilla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia
tiistai 14. maaliskuuta 2023 päivittänyt: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.
Avoin tutkimus M4344:n (entinen VX-803) turvallisuudesta, siedettävyydestä ja farmakokineettisestä/farmakodynaamisesta profiilista yksittäisenä aineena ja yhdessä sytotoksisen kemoterapian kanssa potilailla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida useiden nousevien yksittäisten M4344-annosten turvallisuutta ja siedettävyyttä annettaessa kahdesti viikossa (BIW), kahdesti päivässä (BID) tai kerran päivässä annosteluohjelmalla osallistujille, joilla on edennyt kiinteä kasvain.
Tämä tutkimus on kolmiosainen tutkimus, jossa tutkitaan M4344:ää yksinään ja yhdessä karboplatiinin kanssa turvallisuuden ja suurimman siedetyn annoksen määrittämiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
- Lääke: M4344 10 mg BIW
- Lääke: M4344 20 mg BIW
- Lääke: M4344 40 mg BIW
- Lääke: M4344 80 mg BIW
- Lääke: M4344 160 mg BIW
- Lääke: M4344 300 mg BIW
- Lääke: M4344 450 mg BIW
- Lääke: M4344 700 mg BIW
- Lääke: M4344 1050 mg BIW
- Lääke: M4344 1200 mg BIW
- Lääke: M4344 100 mg BID
- Lääke: M4344 150 mg QD
- Lääke: M4344 250 mg QD
- Lääke: M4344 350 mg QD
- Lääke: Karboplatiini
- Lääke: M4344 400 mg
- Lääke: M4344 500 mg
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
97
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Rotterdam, Alankomaat, 3075 EA
- Erasmus Medisch Centrum
-
-
-
-
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
Madrid, Espanja
- "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
-
Madrid, Espanja
- START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
-
Valencia, Espanja
- "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
-
-
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Yhdistynyt kuningaskunta, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute UK
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Yhdistynyt kuningaskunta
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109-5901
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Washington University in St. Louis
-
-
New Jersey
-
New Brunswick, New Jersey, Yhdysvallat, 8903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
- Tennessee Oncology
-
-
Wisconsin
-
Wauwatosa, Wisconsin, Yhdysvallat, 53226
- Froedtert & the Medical College of Wisconsin
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Osa A, A2 ja A3: Osallistujat, joilla on yksi histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole saatavilla standardihoitoa, josta voisi olla kliinistä hyötyä
- Osa B1: Osallistujat, joilla on yksi histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole saatavilla standardihoitoa, josta voisi olla kliinistä hyötyä, ja/tai osallistujien on täytynyt olla edennyt vähintään yhden aikaisemman kemoterapian jälkeen metastaattisissa olosuhteissa ja joille karboplatiini pidettäisiin hoidon standardina.
- Osa C: Osallistujat, joilla on yksi histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole saatavilla suositeltua standardihoitoa (eli osallistujat, jotka ovat käyttäneet kaikki kansallisen kattavan syöpäverkoston [NCCN] ohjeiden mukaiset standardihoitovaihtoehdot), jotka voivat välittää kliinisiä vaikutuksia. hyöty, ja jonka kasvaimessa on vähintään yksi seuraavista biomarkkereista, jotka on määritetty keskuskoemäärityksellä tai määrityksellä, jolla on asianmukainen säätelyasema: - C1 tai C4: funktion menetys mutaatiot geenissä ARID1A - C2 tai C5: menetys -funktionaaliset mutaatiot geeneissä ATRX ja/tai DAXX - C3 tai C6: toiminnan menetys mutaatio geenissä ataksia telangiectasia mutated (ATM) - Tämä pakollinen biomarkkerin arviointi on suoritettava seulonnan aikana tuoreesta kasvainbiopsiasta (tai biopsia, joka on otettu edellisen hoito-ohjelman päätyttyä). Jos tämä ei ole mahdollista lääketieteellisistä syistä, voidaan käyttää saatavilla olevaa arkistoitua kasvainmateriaalia (historiallisia tietoja ei tule käyttää biomarkkerin tilan vahvistamiseen)
- Mitattavissa oleva sairaus joko RECIST-kriteerien mukaan (versio 1.1)
- WHO:n suorituskykytila 0 tai 1
- Odotettavissa oleva elinikä on suurempi tai yhtä suuri (>=)12 viikkoa
- Hematologiset ja biokemialliset indeksit hyväksyttävillä rajoilla seulonnassa
- Muita protokollassa määriteltyjä sisällyttämiskriteerejä voidaan soveltaa
Poissulkemiskriteerit:
- Sädehoito, ellei lyhyt palliatiivisen hoidon, endokriinisen hoidon, kohdespesifisen hoidon, immunoterapian tai kemoterapian kurssi neljän viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla ja mitomysiini-C:llä ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeillä) tai 4 lääkkeen puoliintumisaikaa ennen ensimmäinen annos tutkimuslääkettä sen mukaan, kumpi on suurempi
- Osa B1: Yli 6 sykliä aikaisempaa karboplatiinihoitoa
- Jatkuvat aikaisempien hoitojen toksiset oireet. Poikkeuksena tähän ovat hiustenlähtö tai tietyt asteen 1 toksisuudet, joiden ei pitäisi tutkijan mielestä sulkea pois osallistujaa.
- Osa B1: Kaikki tiedossa oleva asteen 4 trombosytopenia aiemman kemoterapiahoidon yhteydessä
- Aivometastaasit, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja, stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
- Naispuoliset osallistujat, jotka ovat jo raskaana tai imettävät tai suunnittelevat raskautta 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, suljetaan pois. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on noudatettava ehkäisyohjeita. Naispuoliset osallistujat katsotaan ei-hedelmällisiksi, jos heille on tehty kirurginen kohdun tai molemminpuolinen munasarjojen poisto tai heillä on ollut amenorrea yli 2 vuoden ajan ja seulonnan seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on laboratorion viitealueella postmenopausaalisille naisille.
- Miespuolisten osallistujien, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava noudattamaan ehkäisyohjeita. Miehet, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani tai kumppanit, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta, suljetaan pois.
- Suuri leikkaus alle tai yhtä suuri kuin (<=) 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai epätäydellinen toipuminen aikaisemmasta suuresta kirurgisesta toimenpiteestä
- Vakavat samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien kliinisesti merkittävä sydänsairaus
- Muita protokollan määrittelemiä poissulkemiskriteerejä voidaan soveltaa
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 10 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 10 milligramman (mg) annoksella suun kautta kahdesti viikossa (BIW), kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 10 milligramman (mg) annoksella suun kautta kahdesti viikossa (BIW), kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 20 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 20 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 20 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 40 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 40 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 40 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 80 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 80 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 80 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 160 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 160 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 160 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 300 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 300 mg suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 300 mg suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 450 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 450 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 450 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 700 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää 700 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 700 mg:n annoksella suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 1050 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 1050 mg suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 1050 mg suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A: M4344 1200 mg BIW
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 1200 mg suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 1200 mg suun kautta BIW:tä, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A2: M4344 100 mg BID
Osallistujat saivat M4344:ää 100 mg:n annoksella suun kautta kahdesti päivässä (BID), kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 100 mg:n annoksella suun kautta kahdesti päivässä (BID), kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A2: M4344 150 mg QD
Osallistujat saivat M4344:ää 150 mg:n annoksella suun kautta kerran päivässä (QD), kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 150 mg:n annoksella suun kautta kerran päivässä (QD), kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A2: M4344 250 mg QD
Osallistujat saivat M4344:ää 250 mg:n annoksella suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, ei-hyväksyttävä toksisuus, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 250 mg:n annoksella suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, ei-hyväksyttävä toksisuus, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa A2: M4344 350 mg QD
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 350 mg suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 350 mg suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa B1: M4344 350 mg + karboplatiini
Osallistujat saivat M4344:ää 350 mg:n annoksella suun kautta 2. ja 9. päivänä yhdessä karboplatiinin laskimonsisäisen infuusion kanssa annoksella Area pitoisuus-aikakäyrän 5 alla (AUC5) 21 päivän syklin 1. päivänä taudin etenemiseen asti, kuolema, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus peruutetaan.
|
Osallistujat saivat M4344:ää annoksella 350 mg suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
Osallistujat saivat karboplatiinia suonensisäisenä infuusiona annoksella Area Under Curve5 (AUC5) 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
|
Kokeellinen: Osa B1: M4344 400 mg + karboplatiini
Osallistujat saivat M4344:ää 400 mg:n annoksella suun kautta päivänä 2 ja päivänä 9 yhdessä karboplatiinin laskimonsisäisen infuusion kanssa annoksella AUC5 21 päivän syklin 1. päivänä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin. tai opintojen keskeyttäminen.
|
Osallistujat saivat karboplatiinia suonensisäisenä infuusiona annoksella Area Under Curve5 (AUC5) 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Osallistujat saivat M4344:ää 400 mg:n annoksella suun kautta päivänä 2 ja päivänä 9, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa B1: M4344 500 mg + karboplatiini
Osallistujat saivat M4344:ää 500 mg:n annoksella suun kautta päivänä 2 ja päivänä 9 yhdessä karboplatiinin laskimonsisäisen infuusion kanssa annoksella AUC5 21 päivän syklin 1. päivänä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin. tai opintojen keskeyttäminen.
|
Osallistujat saivat karboplatiinia suonensisäisenä infuusiona annoksella Area Under Curve5 (AUC5) 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä, kunnes sairaus eteni, kuolema, myrkyllisyys, jota ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Osallistujat saivat M4344:ää 500 mg:n annoksella suun kautta päivänä 2 ja päivänä 9, kunnes sairaus eteni, kuoli, myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Osa C: M4344 250 mg QD
Osallistujat saivat M4344:ää 250 mg:n annoksella suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, ei-hyväksyttävä toksisuus, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
|
Osallistujat saivat M4344:ää 250 mg:n annoksella suun kautta QD, kunnes sairaus eteni, kuolema, ei-hyväksyttävä toksisuus, uusi syöpähoito aloitettiin tai tutkimus lopetettiin.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osa A: Hoidon yhteydessä ilmenevien haittatapahtumien (TEAE) osanottajien määrä
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
AE määritellään mitä tahansa ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi osallistujassa, jolle on annettu lääkevalmistetta, riippumatta syy-yhteydestä tähän hoitoon.
Siksi AE voi olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän lääkkeeseen.
Vakava AE: AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista: kuolema; hengenvaarallinen; jatkuva/merkittävä vamma/työkyvyttömyys; ensimmäinen/pitkäaikainen sairaalahoito; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio.
TEAE:t määritellään haittavaikutuksiksi, jotka raportoitiin tai jotka pahenivat tutkimuslääkkeen annostelun alkaessa tai sen jälkeen turvallisuusseurantakäynnin aikana.
TEAE-tapauksissa oli sekä vakavia että ei-vakavia TEAE-tapauksia.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
|
Osa A: Osallistujien määrä, joilla on luokka 3 tai 4 (suurempi kuin [>] 20 prosenttia [%] kokonaismäärästä) laboratorioparametreilla perustuen National Cancer Instituten yleisiin haittatapahtumien terminologiaehtoihin, versio 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
Laboratorioparametrit: hematologia ja kemia.
Verinäytteet kerättiin seuraavien hematologisten parametrien analysointia varten: Hemoglobiini, erytrosyytit, keskimääräinen verisolujen hemoglobiini (MCH), MCH-konsentraatio, keskimääräinen verisolujen tilavuus, retikulosyytit, verihiutaleet, leukosyytit, eosinofiilit, basofiilit, neutrofiilit, lymfosyytit, monosyytit.
Verinäytteet kerättiin seuraavien kemiallisten parametrien analysointia varten: glukoosi, veren urea typpi/urea, kreatiniini, natrium, kalium, kalsium, kloridi, magnesium, bikarbonaatti, epäorgaaninen fosfaatti, kokonaisbilirubiini, suora bilirubiini, kokonaisproteiini, albumiini, kreatiini Alkalinen fosfataasi, aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, laktaattidehydrogenaasi, virtsahappo, kilpirauhasta stimuloiva hormoni.
Laboratorioparametreilla luokkaa 3 tai 4 saavien osallistujien lukumäärä (> 20 % kokonaismäärästä) ilmoitettiin NCI-CTCAE v4.0:n mukaisesti arvosanalla 1 - 5. Aste 1: Lievä, Grade 2: Keskivaikea; Luokka 3: Vaikea.
Luokka 4: Hengenvaarallinen ja luokka 5: Kuolema.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
|
Osa A: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkityksellisiä elintoimintolöydöksiä
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
Tärkeitä merkkejä olivat ruumiinlämpö, syke, systolinen ja diastolinen verenpaine sekä hengitystaajuus.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joilla oli kliinisesti merkittäviä löydöksiä elintoimintojen osalta, ilmoitettiin.
Tutkija päätti kliinisen merkityksen.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
|
Osa A: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä elektrokardiogrammissa (EKG)
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
EKG-parametreja olivat PR-väli, RR-väli, QT-aika, QRS-kesto, QTc-välit (johdettu Friderician korjausmenetelmällä) ja syke.
12-kytkentäinen EKG rekisteröitiin osallistujan ollessa makuuasennossa vähintään 5 minuutin tauon jälkeen EKG-laitteella.
Kliinisen merkityksen päätti tutkija.
Sellaisten osallistujien määrä, joilla oli kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisissä EKG:issä.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 124.9)
|
|
Osa A: M4344:n suurin siedetty annos (MTD) kahdesti viikossa (BIW)
Aikaikkuna: kiertoon 1 asti (jokainen sykli on 21 päivää)
|
NCI-CTCAE v4.0:n mukainen MTD määritellään suurimmaksi annokseksi tietyllä aikataululla, jolla ei ole enempää kuin yksi annosta rajoittava toksisuus (DLT) 6 osallistujalla.
DLT: liittyvä/mahdollisesti lääkkeeseen liittyvä: Neutropenia Grade (Gr)4 > 7 päivän kesto/vaatii hemopoieettisia kasvutekijöitä; Kuumeinen neutropenia; Infektio Gr3/4-neutropeniasta; Trombosytopenia Gr3; Trombosytopenia Gr4 > 7 päivän ajan/vaatii hemopoieettisia kasvutekijöitä; Gr3/4 myrkyllisyys muille elimille kuin luuytimelle; Gr3/4 bilirubiinin nousu, ellei nousu johdu bilirubiinin glukuronidaation estymisestä; Kuolema huumeisiin liittyvistä komplikaatioista; Sydän: QTc-ajan pidentyminen, Gr2/suurempi kammiorytmi, vaikea jatkuva/oireinen sinusbradykardia, jatkuva supraventrikulaarinen rytmihäiriö, kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan viittaavat oireet, sydäninfarktin mukainen troponiini-T-taso; lääkkeeseen liittyvä toksisuus aiheuttaa hoidon keskeytyksen > 2 viikon ajaksi.
|
kiertoon 1 asti (jokainen sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Osallistujien lukumäärä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE)
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
AE määritellään mitä tahansa ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi osallistujassa, jolle on annettu lääkevalmistetta, riippumatta syy-yhteydestä tähän hoitoon.
Siksi AE voi olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän lääkkeeseen.
Vakava AE: AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista: kuolema; hengenvaarallinen; jatkuva/merkittävä vamma/työkyvyttömyys; ensimmäinen/pitkäaikainen sairaalahoito; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio.
TEAE:t määritellään haittavaikutuksiksi, jotka raportoitiin tai jotka pahenivat tutkimuslääkkeen annostelun alkaessa tai sen jälkeen turvallisuusseurantakäynnin aikana.
TEAE-tapauksissa oli sekä vakavia että ei-vakavia TEAE-tapauksia.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
|
Osa A2: Osallistujien määrä, joilla on luokka 3 tai 4 (suurempi kuin [>] 20 prosenttia [%] kokonaismäärästä) laboratorioparametreilla perustuen National Cancer Instituten yleisiin haittatapahtumien terminologiaehtoihin, versio 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
Laboratorioparametrit: hematologia ja kemia.
Verinäytteet kerättiin seuraavien hematologisten parametrien analysointia varten: Hemoglobiini, erytrosyytit, keskimääräinen verisolujen hemoglobiini (MCH), MCH-konsentraatio, keskimääräinen verisolujen tilavuus, retikulosyytit, verihiutaleet, leukosyytit, eosinofiilit, basofiilit, neutrofiilit, lymfosyytit, monosyytit.
Verinäytteet kerättiin seuraavien kemiallisten parametrien analysointia varten: glukoosi, veren urea typpi/urea, kreatiniini, natrium, kalium, kalsium, kloridi, magnesium, bikarbonaatti, epäorgaaninen fosfaatti, kokonaisbilirubiini, suora bilirubiini, kokonaisproteiini, albumiini, kreatiini Alkalinen fosfataasi, aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, laktaattidehydrogenaasi, virtsahappo, kilpirauhasta stimuloiva hormoni.
Laboratorioparametreilla asteikolla 3 tai 4 (> 20 % kokonaismäärästä) saaneiden osallistujien lukumäärä ilmoitettiin NCI-CTCAE v5.0:n mukaisesti arvosanalla 1–5. Aste 1: Lievä, Grade 2: Keskivaikea; Luokka 3: Vaikea.
Luokka 4: Hengenvaarallinen ja luokka 5: Kuolema.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
|
Osa A2: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkityksellisiä elintoimintolöydöksiä
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
Tärkeitä merkkejä olivat ruumiinlämpö, syke, systolinen ja diastolinen verenpaine sekä hengitystaajuus.
Ilmoitettu määrä osallistujia, joilla oli kliinisesti merkittäviä löydöksiä.
Tutkija päätti kliinisen merkityksen.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
|
Osa A2: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä elektrokardiogrammissa (EKG)
Aikaikkuna: turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
EKG-parametreja olivat PR-väli, RR-väli, QT-aika, QRS-kesto, QTc-välit (johdettu Friderician korjausmenetelmällä) ja syke.
12-kytkentäinen EKG rekisteröitiin osallistujan ollessa makuuasennossa vähintään 5 minuutin tauon jälkeen EKG-laitteella.
Kliinisen merkityksen määritti tutkija.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joilla oli kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä EKG:ssä.
|
turvallisuusseurantakäyntiin asti (viikko 39)
|
|
Osa A2: M4344:n suurin siedetty annos (MTD) annostiheällä annosaikataululla
Aikaikkuna: kiertoon 1 asti (jokainen sykli on 21 päivää)
|
NCI-CTCAE v5.0:n mukainen MTD määritellään suurimmaksi annokseksi tietyllä aikataululla, jolla ei ole enempää kuin yksi annosta rajoittava toksisuus (DLT) 6 osallistujalla.
DLT: liittyvä/mahdollisesti lääkkeeseen liittyvä: Neutropenia Grade (Gr)4 > 7 päivän kesto/vaatii hemopoieettisia kasvutekijöitä; Kuumeinen neutropenia; Infektio Gr3/4-neutropeniasta; Trombosytopenia Gr3; Trombosytopenia Gr4 > 7 päivän ajan/vaatii hemopoieettisia kasvutekijöitä; Gr3/4 myrkyllisyys muille elimille kuin luuytimelle; Gr3/4 bilirubiinin nousu, ellei nousu johdu bilirubiinin glukuronidaation estymisestä; Kuolema huumeisiin liittyvistä komplikaatioista; Sydän: QTc-ajan pidentyminen, Gr2/suurempi kammiorytmi, vaikea jatkuva/oireinen sinusbradykardia, jatkuva supraventrikulaarinen rytmihäiriö, kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan viittaavat oireet, sydäninfarktin mukainen troponiini-T-taso; lääkkeeseen liittyvä toksisuus aiheuttaa hoidon keskeytyksen > 2 viikon ajaksi.
|
kiertoon 1 asti (jokainen sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Osallistujien lukumäärä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE)
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
AE määritellään mitä tahansa ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi osallistujassa, jolle on annettu lääkevalmistetta, riippumatta syy-yhteydestä tähän hoitoon.
Siksi AE voi olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän lääkkeeseen.
Vakava AE: AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista: kuolema; hengenvaarallinen; jatkuva/merkittävä vamma/työkyvyttömyys; ensimmäinen/pitkäaikainen sairaalahoito; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio.
TEAE:t määritellään haittavaikutuksiksi, jotka raportoitiin tai jotka pahenivat tutkimuslääkkeen annostelun alkaessa tai sen jälkeen turvallisuusseurantakäynnin aikana.
TEAE-tapauksissa oli sekä vakavia että ei-vakavia TEAE-tapauksia.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
|
Osa B1: Osallistujien määrä, joilla on luokka 3 tai 4 (suurempi kuin [>] 20 prosenttia [%] kokonaismäärästä) laboratorioparametreilla perustuen National Cancer Instituten yleisiin haittatapahtumien terminologiaehtoihin, versio 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
Laboratorioparametrit: hematologia ja kemia.
Verinäytteet kerättiin seuraavien hematologisten parametrien analysointia varten: Hemoglobiini, erytrosyytit, keskimääräinen verisolujen hemoglobiini (MCH), MCH-konsentraatio, keskimääräinen verisolujen tilavuus, retikulosyytit, verihiutaleet, leukosyytit, eosinofiilit, basofiilit, neutrofiilit, lymfosyytit, monosyytit.
Verinäytteet kerättiin seuraavien kemiallisten parametrien analysointia varten: glukoosi, veren urea typpi/urea, kreatiniini, natrium, kalium, kalsium, kloridi, magnesium, bikarbonaatti, epäorgaaninen fosfaatti, kokonaisbilirubiini, suora bilirubiini, kokonaisproteiini, albumiini, kreatiini Alkalinen fosfataasi, aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, laktaattidehydrogenaasi, virtsahappo, kilpirauhasta stimuloiva hormoni.
Laboratorioparametreilla luokkaa 3 tai 4 saavien osallistujien lukumäärä (> 20 % kokonaismäärästä) ilmoitettiin NCI-CTCAE v4.0:n mukaisesti arvosanalla 1 - 5. Aste 1: Lievä, Grade 2: Keskivaikea; Luokka 3: Vaikea.
Luokka 4: Hengenvaarallinen ja luokka 5: Kuolema.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
|
Osa B1: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkityksellisiä elintoimintolöydöksiä
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
Tärkeitä merkkejä olivat ruumiinlämpö, syke, systolinen ja diastolinen verenpaine sekä hengitystaajuus.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joilla oli kliinisesti merkittäviä löydöksiä elintoimintojen osalta, ilmoitettiin.
Tutkija päätti kliinisen merkityksen.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
|
Osa B1: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä elektrokardiogrammissa (EKG)
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
EKG-parametreja olivat PR-väli, RR-väli, QT-aika, QRS-kesto, QTc-välit (johdettu Friderician korjausmenetelmällä) ja syke.
12-kytkentäinen EKG rekisteröitiin osallistujan ollessa makuuasennossa vähintään 5 minuutin tauon jälkeen EKG-laitteella.
Tutkija määritti kliinisen merkityksen.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joilla oli kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä EKG:ssä.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 92.3)
|
|
Osa B1: Suurin siedetty annos (MTD) M4344:ää (monoterapia) annettuna yhdessä karboplatiinin kanssa
Aikaikkuna: kiertoon 1 asti (jokainen sykli on 21 päivää)
|
NCI-CTCAE v4.0:n mukainen MTD määritellään suurimmaksi annokseksi tietyllä aikataululla, jolla ei ole enempää kuin yksi annosta rajoittava toksisuus (DLT) 6 osallistujalla.
DLT: liittyvä/mahdollisesti lääkkeeseen liittyvä: Neutropenia Grade (Gr)4 > 7 päivän kesto/vaatii hemopoieettisia kasvutekijöitä; Kuumeinen neutropenia; Infektio Gr3/4-neutropeniasta; Trombosytopenia Gr3; Trombosytopenia Gr4 > 7 päivän ajan/vaatii hemopoieettisia kasvutekijöitä; Gr3/4 myrkyllisyys muille elimille kuin luuytimelle; Gr3/4 bilirubiinin nousu, ellei nousu johdu bilirubiinin glukuronidaation estymisestä; Kuolema huumeisiin liittyvistä komplikaatioista; Sydän: QTc-ajan pidentyminen, Gr2/suurempi kammiorytmi, vaikea jatkuva/oireinen sinusbradykardia, jatkuva supraventrikulaarinen rytmihäiriö, kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan viittaavat oireet, sydäninfarktin mukainen troponiini-T-taso; lääkkeeseen liittyvä toksisuus aiheuttaa hoidon keskeytyksen > 2 viikon ajaksi.
|
kiertoon 1 asti (jokainen sykli on 21 päivää)
|
|
Osa C: Osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittatapahtumia (TEAE) ja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -version 5.0 mukaisesti
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
AE: mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, jossa osallistuja on antanut lääkevalmistetta, riippumatta syy-yhteydestä tähän hoitoon.
Siksi AE voi olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oire/sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyväksi lääkkeeseen.
Vakava AE: AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista: kuolema; hengenvaarallinen; jatkuva/merkittävä vamma/työkyvyttömyys; ensimmäinen/pitkäaikainen sairaalahoito; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio.
TEAE: Haitat, jotka raportoitiin/pahenivat tutkimuslääkkeen annostelun alkaessa tai sen jälkeen turvallisuusseurantakäynnin aikana.
TEAE-tapauksissa oli sekä vakavia että ei-vakavia TEAE-tapauksia.
Hoitoon liittyvät haittavaikutukset: liittyvät kohtuullisesti tutkimuslääkkeeseen/tutkimushoitoon.
AE voidaan lääketieteellisesti (farmakologisesti/kliinisesti) katsoa tämän kliinisen tutkimusprotokollan tutkittavana olevan tutkimuslääkkeen/tutkimushoidon ansioksi.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
|
Osa C: Osallistujien määrä, joilla on luokka 3 tai 4 (suurempi kuin [>] 20 prosenttia [%] kokonaismäärästä) laboratorioparametreilla perustuen National Cancer Instituten yleisiin haittatapahtumien terminologiaehtoihin, versio 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
Laboratorioparametrit: hematologia ja kemia.
Verinäytteet kerättiin seuraavien hematologisten parametrien analysointia varten: Hemoglobiini, erytrosyytit, keskimääräinen verisolujen hemoglobiini (MCH), MCH-konsentraatio, keskimääräinen verisolujen tilavuus, retikulosyytit, verihiutaleet, leukosyytit, eosinofiilit, basofiilit, neutrofiilit, lymfosyytit, monosyytit.
Verinäytteet kerättiin seuraavien kemiallisten parametrien analysointia varten: glukoosi, veren urea typpi/urea, kreatiniini, natrium, kalium, kalsium, kloridi, magnesium, bikarbonaatti, epäorgaaninen fosfaatti, kokonaisbilirubiini, suora bilirubiini, kokonaisproteiini, albumiini, kreatiini Alkalinen fosfataasi, aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi, laktaattidehydrogenaasi, virtsahappo, kilpirauhasta stimuloiva hormoni.
Laboratorioparametreilla asteikolla 3 tai 4 (> 20 % kokonaismäärästä) saaneiden osallistujien lukumäärä ilmoitettiin NCI-CTCAE v5.0:n mukaisesti arvosanalla 1–5. Aste 1: Lievä, Grade 2: Keskivaikea; Luokka 3: Vaikea.
Luokka 4: Hengenvaarallinen ja luokka 5: Kuolema.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
|
Osa C: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkityksellisiä elintoimintolöydöksiä
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
Tärkeitä merkkejä olivat ruumiinlämpö, syke, systolinen ja diastolinen verenpaine sekä hengitystaajuus.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joilla oli kliinisesti merkittäviä löydöksiä elintoimintojen osalta, ilmoitettiin.
Tutkija päätti kliinisen merkityksen.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
|
Osa C: Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä elektrokardiogrammissa (EKG)
Aikaikkuna: Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
EKG-parametreja olivat PR-väli, RR-väli, QT-aika, QRS-kesto, QTc-välit (johdettu Friderician korjausmenetelmällä) ja syke.
12-kytkentäinen EKG rekisteröitiin osallistujan ollessa makuuasennossa vähintään 5 minuutin tauon jälkeen EKG-laitteella.
Kliinisen merkityksen määritti tutkija.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joilla oli kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia 12-kytkentäisessä EKG:ssä.
|
Turvallisuusseurantaan asti (viikko 31.1)
|
|
Osa C: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on objektiivinen vaste (OR) vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1) tutkijan arvioimana
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
TAI määritellään vahvistetuksi arvioksi täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) parhaasta kokonaisvasteesta.
CR määritellään kaikkien todisteiden katoamiseksi kohde- ja ei-kohdevaurioista.
PR: Vähintään 30 %:n vähennys perustasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osa A: M4344:n suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax).
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Cmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Plasman pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta M4344:n viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden (AUC0-t) aikaan
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Plasman pitoisuus vs. aika -käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen näytteenottoaikaan t, jolloin pitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella.
AUC0-t laskettiin sekalog-lineaarisen puolisuunnikkaan säännön mukaisesti.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta äärettömään ekstrapoloituna (AUC0-inf) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-inf laskettiin yhdistämällä AUC0-t ja AUCextra.
AUCextra edustaa ekstrapoloitua arvoa, joka on saatu Clast pred/Lambda z:llä, jossa Clast pred oli laskettu plasmapitoisuus viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmapitoisuus on kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella, ja lambda z oli näennäinen terminaalinen nopeusvakio määritettynä log-lineaarisella regressioanalyysillä terminaalisen log-lineaarisen vaiheen mitatuista plasmakonsentraatioista.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Aika plasman M4344:n maksimipitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Tmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: M4344:n terminaalin eliminoinnin puoliintumisaika (T1/2).
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Eliminoitumisen puoliintumisaika (T1/2) määriteltiin ajaksi, joka tarvitaan lääkkeen pitoisuuden tai määrän pienentämiseen kehossa puolella.
T1/2 laskettiin luonnollisella log 2:lla jaettuna lambda z:llä.
Lambda z määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta jyrkkyydestä käyttämällä lineaarista regressiomenetelmää.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: M4344:n näennäinen välys (CL/f).
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
CL/f oli nopeuden mitta, jolla lääke metaboloitui tai poistui normaalien biologisten prosessien kautta.
CL/f laskettiin muodossa Annos/AUCO-inf, jossa AUC0-inf arvioitiin määrittämällä äärettömyyteen ekstrapoloidun konsentraatio-aikakäyrän alla oleva kokonaispinta-ala.
AUC0-inf laskettiin kaavalla AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, jossa Clast pred oli laskettu plasmakonsentraatio viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmapitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLQ) tai sen yläpuolella. Z oli näennäinen terminaalinen nopeusvakio, joka määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta jyrkkyydestä.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Näennäinen jakelumäärä M4344:n päätevaiheessa (Vz/f)
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Vz/f: Tutkimuslääkkeen jakautuminen plasman ja muun kehon välillä oraalisen annostelun jälkeen.
Kerta-annokselle Vz/f = Annos/(AUC0-inf*Lambda Z), jossa AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z).
Clastpred oli laskettu plasmakonsentraatio viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmakonsentraatio oli LLOQ:ssa tai sen yläpuolella, ja Lambda Z = näennäinen terminaalinen nopeusvakio, joka määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta kulmasta.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: M4344:n suurimman havaitun plasmapitoisuuden (Racc [Cmax]) kertymissuhde
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Cmax:n kumulaatiosuhde laskettiin Cmax:na, kun annos oli annettu 8. päivänä jaettuna Cmax:lla, syklin 1 päivänä 1 annetun annostelun jälkeen.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Plasman konsentraatioaikakäyrän alla olevan alueen kerääntymissuhde nolla-ajasta M4344:n viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (Racc [AUC0-t])
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-t:n kumulaatiosuhde laskettiin AUC0-t:nä, kun annos oli annettu 8. päivänä jaettuna AUC0-t:llä, syklin 1 päivänä 1 annetun annostelun jälkeen.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: M4344:n annosnormalisoitu suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax/annos)
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Normalisoitu annos laskettiin Cmax:na, joka saatiin suoraan konsentraatio-aikakäyrästä jaettuna annoksella.
Cmax/annos mitattiin nanogrammoina millilitraa kohti milligrammaa kohti (ng/ml/mg).
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Annoksen normalisoitu alue plasman pitoisuus-aikakäyrän alla nollaajasta viimeiseen näytteenottoaikaan (AUC0-t/annos) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-t/annos määriteltiin AUC:na annostelusta viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen jaettuna annoksella.
AUC0-t/annos mitattiin nanogrammoina*tuntia millilitraa kohti milligrammaa kohti (ng*h/ml/mg).
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Annoksen normalisoitu alue konsentraatio-aikakäyrän alla koko annostusajanjakson ajalta nolla-ajasta äärettömään ekstrapoloituna (AUC0-inf/annos) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-inf/annos määriteltiin AUC:na ekstrapoloituna äärettömyyteen jaettuna annoksella.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on objektiivinen vaste (OR) vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 4,3 vuoteen
|
OR määriteltiin osittaisen vasteen (PR) tai täydellisen vasteen (CR) vahvistetuksi arvioksi RECIST v1.1:n mukaisesti parhaasta kokonaisvasteesta (BOR).
CR: Kaikkien todisteiden katoaminen kohde- ja ei-kohdevaurioista.
PR: Vähintään 30 prosentin (%) vähennys perustasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 4,3 vuoteen
|
|
Osa A: Stabiilisairautta (SD) sairastavien osallistujien määrä vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 4,3 vuoteen
|
SD määritellään niin, ettei se ole riittävää lisäystä pätevöitymään sairauden etenemiseen (PD) eikä riittävää kutistumista osittaiseen vasteeseen (PR).
PR: Vähintään 30 prosentin (%) vähennys perustasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
PD: vähintään 20 %:n nousu SLD:ssä, kun viitearvoksi otetaan pienin SLD, joka on tallennettu lähtötilanteesta tai yhden tai useamman uuden leesion ilmaantuminen.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 4,3 vuoteen
|
|
Osa A2: M4344:n suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax).
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Cmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: M4344:n plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla oleva alue nollaajasta äärettömään ekstrapoloituna (AUC0-inf)
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-inf laskettiin yhdistämällä AUC0-t ja AUCextra.
AUCextra edustaa ekstrapoloitua arvoa, joka on saatu Clast pred/Lambda z:llä, jossa Clast pred oli laskettu plasmapitoisuus viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmapitoisuus on kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella, ja lambda z oli näennäinen terminaalinen nopeusvakio määritettynä log-lineaarisella regressioanalyysillä terminaalisen log-lineaarisen vaiheen mitatuista plasmakonsentraatioista.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Plasman pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta M4344:n viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden (AUC0-t) aikaan
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kahdesti kerran vuodessa), 24 tuntia annoksen jälkeen (QD-haaroissa) syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Plasman pitoisuus vs. aika -käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen näytteenottoaikaan t, jolloin pitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella.
AUC0-t laskettiin sekalog-lineaarisen puolisuunnikkaan säännön mukaisesti.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kahdesti kerran vuodessa), 24 tuntia annoksen jälkeen (QD-haaroissa) syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Aika plasman M4344:n enimmäispitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Tmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: M4344:n terminaalin eliminoinnin puoliintumisaika (T1/2).
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Eliminoitumisen puoliintumisaika (T1/2) määriteltiin ajaksi, joka tarvitaan lääkkeen pitoisuuden tai määrän pienentämiseen kehossa puolella.
T1/2 laskettiin luonnollisella log 2:lla jaettuna lambda z:llä.
Lambda z määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta jyrkkyydestä käyttämällä lineaarista regressiomenetelmää.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: M4344:n näennäinen välys (CL/f).
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
CL/f oli nopeuden mitta, jolla lääke metaboloitui tai poistui normaalien biologisten prosessien kautta.
CL/f laskettiin muodossa Annos/AUCO-inf, jossa AUC0-inf arvioitiin määrittämällä äärettömyyteen ekstrapoloidun konsentraatio-aikakäyrän alla oleva kokonaispinta-ala.
AUC0-inf laskettiin kaavalla AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, jossa Clast pred oli laskettu plasmakonsentraatio viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmapitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLQ) tai sen yläpuolella. Z oli näennäinen terminaalinen nopeusvakio, joka määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta jyrkkyydestä.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Näennäinen jakelumäärä M4344:n päätevaiheessa (Vz/f)
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Vz/f: Tutkimuslääkkeen jakautuminen plasman ja muun kehon välillä oraalisen annostelun jälkeen.
Kerta-annokselle Vz/f = Annos/(AUC0-inf*Lambda Z), jossa AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z).
Clastpred oli laskettu plasmakonsentraatio viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmakonsentraatio oli LLOQ:ssa tai sen yläpuolella, ja Lambda Z = näennäinen terminaalinen nopeusvakio, joka määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta kulmasta.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: M4344:n suurimman havaitun plasmapitoisuuden (Racc [Cmax]) kertymissuhde
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Cmax:n kumulaatiosuhde laskettiin Cmax:na, kun annos oli annettu 8. päivänä jaettuna Cmax:lla, syklin 1 päivänä 1 annetun annostelun jälkeen.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Plasman konsentraatioaikakäyrän alla olevan alueen kerääntymissuhde ajan nollasta M4344:n viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden aikaan (Racc [AUC0-t])
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kahdesti kerran vuodessa), 24 tuntia annoksen jälkeen (QD-haaroissa) syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-t:n kumulaatiosuhde laskettiin AUC0-t:nä, kun annos oli annettu 8. päivänä jaettuna AUC0-t:llä, syklin 1 päivänä 1 annetun annostelun jälkeen.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kahdesti kerran vuodessa), 24 tuntia annoksen jälkeen (QD-haaroissa) syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: M4344:n plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla olevan alueen (Racc [AUC]) kerääntymissuhde
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC:n kumulaatiosuhde laskettiin AUC:na 8. päivän annostelun jälkeen jaettuna AUC:lla, syklin 1 päivänä 1 annetun annostelun jälkeen.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: M4344:n annosnormalisoitu suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax/annos)
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Normalisoitu annos laskettiin Cmax:na, joka saatiin suoraan konsentraatio-aikakäyrästä jaettuna annoksella.
Cmax/annos mitattiin nanogrammoina millilitraa kohti milligrammaa kohti (ng/ml/mg).
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Annoksen normalisoitu alue konsentraatio-aikakäyrän alla koko annostusajanjakson ajalta nolla-ajasta äärettömään ekstrapoloituna (AUC0-inf/annos) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-inf/annos määriteltiin AUC:na ekstrapoloituna äärettömyyteen jaettuna annoksella.
AUCo-inf/annos mitattiin yksikössä nanogramma*tunti millilitraa kohti milligrammaa kohti (ng*h/ml/mg).
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 12 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 1 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Annoksen normalisoitu alue plasman pitoisuus-aikakäyrän alla nolla-ajasta viimeiseen näytteenottoaikaan (AUC0-t/annos) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kahdesti kerran vuodessa), 24 tuntia annoksen jälkeen (QD-haaroissa) syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-t/annos määriteltiin AUC:na annostelusta viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen jaettuna annoksella.
|
Ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kahdesti kerran vuodessa), 24 tuntia annoksen jälkeen (QD-haaroissa) syklin 1 päivänä 1 ja päivänä 8 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa A2: Stabiilissa sairaudessa (SD) sairastavien osallistujien määrä vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,2 vuoteen
|
SD määritellään niin, ettei se ole riittävää lisäystä pätevöitymään sairauden etenemiseen (PD) eikä riittävää kutistumista osittaiseen vasteeseen (PR).
PR: Vähintään 30 prosentin (%) vähennys perustasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
PD: vähintään 20 %:n nousu SLD:ssä, kun viitearvoksi otetaan pienin SLD, joka on tallennettu lähtötilanteesta tai yhden tai useamman uuden leesion ilmaantuminen.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,2 vuoteen
|
|
Osa A2: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on objektiivinen vaste (OR) vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,2 vuoteen
|
OR määriteltiin osittaisen vasteen (PR) tai täydellisen vasteen (CR) vahvistetuksi arvioksi RECIST v1.1:n mukaisesti parhaasta kokonaisvasteesta (BOR).
CR: Kaikkien todisteiden katoaminen kohde- ja ei-kohdevaurioista.
PR: Vähintään 30 prosentin (%) vähennys perustasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,2 vuoteen
|
|
Osa B1: M4344:n suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax).
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Cmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Plasman pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta M4344:n viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden (AUC0-t) ajankohtaan
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Plasman pitoisuus vs. aika -käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen näytteenottoaikaan t, jolloin pitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella.
AUC0-t laskettiin sekalog-lineaarisen puolisuunnikkaan säännön mukaisesti.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: M4344:n plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla oleva alue nollaajasta äärettömään ekstrapoloituna (AUC0-inf)
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-inf laskettiin yhdistämällä AUC0-t ja AUCextra.
AUCextra edustaa ekstrapoloitua arvoa, joka on saatu Clast pred/Lambda z:llä, jossa Clast pred oli laskettu plasmapitoisuus viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmapitoisuus on kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella, ja lambda z oli näennäinen terminaalinen nopeusvakio määritettynä log-lineaarisella regressioanalyysillä terminaalisen log-lineaarisen vaiheen mitatuista plasmakonsentraatioista.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Aika plasman M4344:n maksimipitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Tmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: M4344:n terminaalin eliminoinnin puoliintumisaika (T1/2).
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Eliminoitumisen puoliintumisaika (T1/2) määriteltiin ajaksi, joka tarvitaan lääkkeen pitoisuuden tai määrän pienentämiseen kehossa puolella.
T1/2 laskettiin luonnollisella log 2:lla jaettuna lambda z:llä.
Lambda z määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta jyrkkyydestä käyttämällä lineaarista regressiomenetelmää.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: M4344:n näennäinen välys (CL/f).
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
CL/f oli nopeuden mitta, jolla lääke metaboloitui tai poistui normaalien biologisten prosessien kautta.
CL/f laskettiin muodossa Annos/AUCO-inf, jossa AUC0-inf arvioitiin määrittämällä äärettömyyteen ekstrapoloidun konsentraatio-aikakäyrän alla oleva kokonaispinta-ala.
AUC0-inf laskettiin kaavalla AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, jossa Clast pred oli laskettu plasmakonsentraatio viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmapitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLQ) tai sen yläpuolella. Z oli näennäinen terminaalinen nopeusvakio, joka määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta jyrkkyydestä.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Näennäinen jakelumäärä M4344:n päätevaiheen aikana (Vz/f)
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Vz/f: Tutkimuslääkkeen jakautuminen plasman ja muun kehon välillä oraalisen annostelun jälkeen.
Kerta-annokselle Vz/f = Annos/(AUC0-inf*Lambda Z), jossa AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z).
Clastpred oli laskettu plasmakonsentraatio viimeisellä näytteenottohetkellä, jolloin mitattu plasmakonsentraatio oli LLOQ:ssa tai sen yläpuolella, ja Lambda Z = näennäinen terminaalinen nopeusvakio, joka määritettiin log-muunnetun plasmakonsentraatiokäyrän terminaalisesta kulmasta.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: M4344:n annosnormalisoitu suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax/annos)
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Normalisoitu annos laskettiin Cmax:na, joka saatiin suoraan konsentraatio-aikakäyrästä jaettuna annoksella.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Annoksen normalisoitu alue plasman pitoisuus-aikakäyrän alla nollaajasta viimeiseen näytteenottoaikaan (AUC0-t/annos) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-t/annos määriteltiin AUC:na annostelusta viimeiseen mitattavissa olevaan pitoisuuteen jaettuna annoksella.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Annoksen normalisoitu alue konsentraatio-aikakäyrän alla koko annostusaikajakson ajalta nolla-ajasta äärettömään ekstrapoloituna (AUC0-inf/annos) M4344
Aikaikkuna: Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
AUC0-inf/annos määriteltiin AUC:na ekstrapoloituna äärettömyyteen jaettuna annoksella.
|
Ennen annosta ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 ja 24 tuntia annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 2 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa B1: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on objektiivinen vaste (OR) vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 5,2 vuoteen
|
OR määriteltiin osittaisen vasteen (PR) tai täydellisen vasteen (CR) vahvistetuksi arvioksi RECIST v1.1:n mukaisesti parhaasta kokonaisvasteesta (BOR).
CR: Kaikkien todisteiden katoaminen kohde- ja ei-kohdevaurioista.
PR: Vähintään 30 prosentin (%) vähennys perustasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 5,2 vuoteen
|
|
Osa C: Osallistujien määrä, joilla on vahvistettu paras kokonaisvaste (BOR) vasteen arviointikriteereinä kiinteiden kasvaimien versiossa (RECIST) 1.1
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
Vahvistettu BOR määritellään parhaaksi vasteeksi hoidon aloituspäivästä dokumentoituun taudin etenemiseen saakka.
CR: Kaikkien todisteiden katoaminen kohde-/ei-kohde-leesioista.
PR: Vähintään 30 %:n vähennys lähtötasosta kaikkien leesioiden pisimmän halkaisijan (SLD) summassa.
SD: Ei riittävää lisäystä PD:n kelpuutukseen eikä riittävää kutistumista PR:n kelpuuttamiseksi.
PD: vähintään 20 %:n nousu SLD:ssä, kun vertailuarvona on pienin SLD, joka on kirjattu lähtötilanteesta/yhden tai useamman uuden leesion ilmaantuminen ja ei-kohteena olevien leesioiden yksiselitteinen eteneminen.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
|
Osa C: Progression-free Survival (PFS) vasteen arviointikriteerinä kiinteiden kasvainten versiossa (RECIST) 1.1 tutkijan arvioimana
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
PFS määritellään ajaksi tutkimushoidon aloittamisesta taudin etenemiseen (PD) tai kuolemaan.
PD: vähintään 20 %:n nousu SLD:ssä, kun viitearvoksi otetaan pienin SLD, joka on tallennettu lähtötilanteesta tai yhden tai useamman uuden leesion ilmaantuminen.
PFS mitattiin Kaplan-Meier (KM) -estimaateilla.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
|
Osa C: Tutkijan arvioiman vasteen kesto (DoR) vasteen arviointikriteerien mukaan kiinteässä kasvaimissa versiossa 1.1 (RECIST v1.1)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä objektiivisen vastauksen dokumentoinnista, arvioituna enintään 6,4 vuotta
|
DOR määriteltiin osallistujille, joilla oli varmistettu vaste, ajanjaksona objektiivisen vasteen (täydellinen vaste [CR] tai osittainen vaste [PR]) ensimmäisestä dokumentoinnista siihen päivään, jolloin ensimmäinen dokumentointi taudin etenemisestä (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta on dokumentoitu. kumpi tapahtui ensin.
CR: Kaikkien todisteiden katoaminen kohde- ja ei-kohdevaurioista.
PR: Vähintään 30 %:n lasku lähtötasosta kaikkien leesioiden SLD:ssä.
PD: Vähintään 20 %:n nousu SLD:ssä, kun viitearvoksi otetaan pienin SLD, joka on tallennettu lähtötasosta, tai yhden tai useamman uuden leesion ilmaantuminen.
|
Aika ensimmäisestä objektiivisen vastauksen dokumentoinnista, arvioituna enintään 6,4 vuotta
|
|
Osa C: Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
OS määriteltiin ajaksi hoidon aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Osallistujat, jotka olivat vielä elossa data-analyysin aikaan tai jotka menettivät käyttöjärjestelmän seuranta-ajan, sensuroitiin viimeisenä tallennuspäivänä.
Käyttöjärjestelmä mitattiin Kaplan-Meier (KM) -estimaateilla.
|
Aika ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 6,4 vuoteen
|
|
Osa C: M4344:n suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax).
Aikaikkuna: Esiannos enintään 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1; Esiannos jopa 1 tunti annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 8 ja syklin 1 päivänä 15 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Cmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Esiannos enintään 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1; Esiannos jopa 1 tunti annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 8 ja syklin 1 päivänä 15 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa C: Plasman pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta M4344:n viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden (AUC0-t) aikaan
Aikaikkuna: Esiannos enintään 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1; Esiannos jopa 1 tunti annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 8 ja syklin 1 päivänä 15 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Plasman pitoisuus vs. aika -käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen näytteenottoaikaan t, jolloin pitoisuus oli kvantifioinnin alarajalla (LLOQ) tai sen yläpuolella.
AUC0-t laskettiin sekalog-lineaarisen puolisuunnikkaan säännön mukaisesti.
|
Esiannos enintään 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1; Esiannos jopa 1 tunti annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 8 ja syklin 1 päivänä 15 (kukin sykli on 21 päivää)
|
|
Osa C: Aika plasman M4344:n maksimipitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen
Aikaikkuna: Esiannos enintään 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1; Esiannos jopa 1 tunti annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 8 ja syklin 1 päivänä 15 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Tmax saatiin suoraan plasmapitoisuuden funktiona aikakäyrästä.
|
Esiannos enintään 2 tuntia annoksen ottamisen jälkeen syklin 1 päivänä 1; Esiannos jopa 1 tunti annoksen jälkeen syklin 1 päivänä 8 ja syklin 1 päivänä 15 (kukin sykli on 21 päivää)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 26. tammikuuta 2015
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 16. kesäkuuta 2021
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 24. syyskuuta 2021
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 27. lokakuuta 2014
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 27. lokakuuta 2014
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Keskiviikko 29. lokakuuta 2014
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 16. maaliskuuta 2023
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 14. maaliskuuta 2023
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. maaliskuuta 2023
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MS201922-0001
- VX14-803-001 (Muu tunniste: Other)
- 2014-003838-86 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
IPD-suunnitelman kuvaus
Olemme sitoutuneet parantamaan kansanterveyttä jakamalla vastuullisesti kliinisiä tutkimuksia koskevia tietoja.
Kun uusi tuote tai uusi hyväksytyn tuotteen käyttöaihe on hyväksytty sekä Yhdysvalloissa että Euroopan unionissa, tutkimuksen sponsori ja/tai sen tytäryhtiöt jakavat tutkimusprotokollat, anonymisoidut potilastiedot ja tutkimustason tiedot sekä muokatut kliiniset tutkimusraportit. pätevien tieteellisten ja lääketieteellisten tutkijoiden kanssa pyynnöstä, jos se on tarpeen laillisen tutkimuksen suorittamiseksi.
Lisätietoja tietojen pyytämisestä löytyy nettisivuiltamme bit.ly/IPD21
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .