Először az M4344 humán vizsgálatában előrehaladott szilárd daganatos résztvevők körében
2023. március 14. frissítette: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.
Nyílt vizsgálat az M4344 (korábban VX-803) biztonságosságáról, tolerálhatóságáról és farmakokinetikai/farmakodinámiás profiljáról, egyedüli hatóanyagként és citotoxikus kemoterápiával kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél
Ennek a vizsgálatnak a célja az volt, hogy értékelje a hetente kétszer (BIW), naponta kétszer (BID) vagy naponta egyszer beadott egyszeri M4344 többszöri növekvő dózisok biztonságosságát és tolerálhatóságát előrehaladott szolid tumoros résztvevőknél.
Ez a vizsgálat egy három részből álló vizsgálat, amely az M4344-et önmagában és karboplatinnal kombinálva vizsgálja a biztonságosság és a maximális tolerált dózis meghatározása érdekében.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Befejezve
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
- Drog: M4344 10 mg BIW
- Drog: M4344 20 mg BIW
- Drog: M4344 40 mg BIW
- Drog: M4344 80 mg BIW
- Drog: M4344 160 mg BIW
- Drog: M4344 300 mg BIW
- Drog: M4344 450 mg BIW
- Drog: M4344 700 mg BIW
- Drog: M4344 1050 mg BIW
- Drog: M4344 1200 mg BIW
- Drog: M4344 100 mg BID
- Drog: M4344 150 mg QD
- Drog: M4344 250 mg QD
- Drog: M4344 350 mg QD
- Drog: Karboplatin
- Drog: M4344 400 mg
- Drog: M4344 500 mg
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
97
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Egyesült Királyság, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute UK
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Egyesült Királyság
- Royal Marsden Hospital
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Egyesült Államok, 48109-5901
- University of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Egyesült Államok, 63110
- Washington University in St. Louis
-
-
New Jersey
-
New Brunswick, New Jersey, Egyesült Államok, 8903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
New York
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Egyesült Államok, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
Nashville, Tennessee, Egyesült Államok, 37203
- Tennessee Oncology
-
-
Wisconsin
-
Wauwatosa, Wisconsin, Egyesült Államok, 53226
- Froedtert & the Medical College of Wisconsin
-
-
-
-
-
Rotterdam, Hollandia, 3075 EA
- Erasmus Medisch Centrum
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanyolország
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Spanyolország
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
Madrid, Spanyolország
- "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
-
Madrid, Spanyolország
- START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
-
Valencia, Spanyolország
- "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A, A2 és A3 rész: Egy szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú előrehaladott szolid daganatban szenvedő résztvevők, amelyekre nem áll rendelkezésre olyan standard terápia, amely klinikai előnyökkel járhatna
- B1 rész: Egy szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú, előrehaladott szolid tumorban szenvedő résztvevők, akiknél nem áll rendelkezésre olyan standard terápia, amely klinikai előnyökkel járhatna, és/vagy a résztvevőknek legalább 1 korábbi kemoterápiás kezelés után előrehaladottnak kell lenniük metasztatikus környezetben, és amelyek esetében karboplatin standard ellátásnak számítana.
- C. rész: Azok a résztvevők, akiknél 1 szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú előrehaladott szolid daganat van, amelyre nem áll rendelkezésre ajánlott standard terápia (vagyis azok a résztvevők, akik kimerítették a National Comprehensive Cancer Network [NCCN] útmutatója szerinti standard ellátási lehetőségeket), amelyek klinikai bizonyítékokat adhatnak. haszonnal jár, és akinek a daganata a következő biomarkerek közül legalább egyet tartalmaz központi vizsgálati vizsgálattal vagy megfelelő szabályozási státuszú vizsgálattal meghatározottak szerint: - C1 vagy C4: funkcióvesztéses mutációk az ARID1A génben - C2 vagy C5: veszteség -funkciós mutációk az ATRX és/vagy DAXX génekben - C3 vagy C6: funkcióvesztéses mutáció a génben ataxia telangiectasia mutált (ATM) - Ezt a kötelező biomarker értékelést friss tumorbiopszián végzett szűrés során kell elvégezni (vagy az előző kezelési rend befejezése után kapott biopszia). Ha ez orvosi ok(ok) miatt nem lehetséges, felhasználható a rendelkezésre álló archív tumoranyag (a korábbi adatok nem használhatók a biomarker státusz megerősítésére)
- Mérhető betegség a RECIST kritériumok szerint (1.1-es verzió)
- A WHO teljesítményállapota 0 vagy 1
- A várható élettartam nagyobb vagy egyenlő (>=)12 héttel
- Hematológiai és biokémiai indexek elfogadható tartományban a szűréskor
- Más protokollban meghatározott felvételi kritériumok alkalmazhatók
Kizárási kritériumok:
- Sugárterápia, kivéve, ha rövid palliatív terápia, endokrin terápia, célspecifikus terápia, immunterápia vagy kemoterápia esetén a 4 hét alatt (6 hét nitrozoureák és mitomicin-C esetén, és 4 hét vizsgálati gyógyszerek esetében) vagy 4 gyógyszer felezési ideje vizsgálati gyógyszer első adagja, amelyik a nagyobb
- B1 rész: Több mint 6 ciklus korábbi karboplatinnal
- A korábbi kezelések folyamatos toxikus megnyilvánulásai. Ez alól kivételt képeznek az alopecia vagy bizonyos 1-es fokozatú toxicitások, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nem zárhatják ki a résztvevőt.
- B1 rész: Bármely ismert 4-es fokozatú thrombocytopenia anamnézisében bármilyen korábbi kemoterápiás kezelés mellett
- Agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezeltek, stabilak és nem igényelnek szteroidokat legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
- Azok a női résztvevők, akik már terhesek vagy szoptatnak, vagy terhességet terveznek a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapon belül, kizárásra kerülnek. A fogamzóképes korú női résztvevőknek be kell tartaniuk a fogamzásgátlási irányelveket. A női résztvevők nem fogamzóképesnek minősülnek, ha műtéti méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon estek át, vagy több mint 2 éve amenorrhoiás állapotba kerültek, és a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a laboratóriumban a posztmenopauzás nőkre vonatkozó referenciatartományon belül van.
- A fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek bele kell állniuk a fogamzásgátlási irányelvek betartásába. Azok a férfiak, akiknek partnerük terhes vagy szoptató, vagy olyan partnerek, akik terhességet terveznek a vizsgálat során vagy a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapon belül, kizárásra kerülnek.
- Súlyos műtét kevesebb vagy egyenlő (<=) 4 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, vagy nem teljes felépülés egy korábbi nagy műtéti beavatkozásból
- Súlyos társbetegségek, beleértve a klinikailag jelentős szívbetegséget
- Más protokollban meghatározott kizárási kritériumok is alkalmazhatók
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: A rész: M4344 10 mg BIW
A résztvevők 10 milligramm (mg) M4344-et kaptak orálisan hetente kétszer (BIW) a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 10 milligramm (mg) M4344-et kaptak orálisan hetente kétszer (BIW) a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 20 mg BIW
A résztvevők 20 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 20 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 40 mg BIW
A résztvevők 40 mg-os M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 40 mg-os M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 80 mg BIW
A résztvevők 80 mg-os M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 80 mg-os M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 160 mg BIW
A résztvevők 160 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 160 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 300 mg BIW
A résztvevők 300 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 300 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 450 mg BIW
A résztvevők 450 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 450 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 700 mg BIW
A résztvevők 700 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 700 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 1050 mg BIW
A résztvevők 1050 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 1050 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A rész: M4344 1200 mg BIW
A résztvevők 1200 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 1200 mg M4344-et kaptak szájon át BIW-ben a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A2 rész: M4344 100 mg BID
A résztvevők 100 mg-os M4344-et kaptak szájon át naponta kétszer (BID) a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 100 mg-os M4344-et kaptak szájon át naponta kétszer (BID) a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A2 rész: M4344 150 mg QD
A résztvevők 150 mg-os M4344-et kaptak szájon át naponta egyszer (QD) a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 150 mg-os M4344-et kaptak szájon át naponta egyszer (QD) a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A2 rész: M4344 250 mg QD
A résztvevők 250 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 250 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: A2 rész: M4344 350 mg QD
A résztvevők 350 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 350 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: B1 rész: M4344 350 mg + karboplatin
A résztvevők 350 mg-os M4344-et kaptak szájon át a 2. és a 9. napon Carboplatin intravénás infúziójával kombinálva az 5. koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC5) dózisban a 21 napos ciklus 1. napján a betegség progressziójáig, halálozás, elfogadhatatlan toxicitás, új rákellenes kezelés megkezdése vagy a vizsgálat visszavonása.
|
A résztvevők 350 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
A résztvevők intravénás Carboplatin infúziót kaptak az 5. görbe alatti terület (AUC5) dózisban a 21 napos ciklus 1. napján a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
|
Kísérleti: B1 rész: M4344 400 mg + karboplatin
A résztvevők 400 mg-os M4344-et kaptak szájon át a 2. és 9. napon Carboplatin intravénás infúziójával kombinálva AUC5 dózisban a 21 napos ciklus 1. napján a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig. , vagy a tanulmányelvonás.
|
A résztvevők intravénás Carboplatin infúziót kaptak az 5. görbe alatti terület (AUC5) dózisban a 21 napos ciklus 1. napján a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
A résztvevők 400 mg-os M4344-et kaptak szájon át a 2. és a 9. napon a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: B1 rész: M4344 500 mg + karboplatin
A résztvevők 500 mg-os M4344-et kaptak szájon át a 2. és a 9. napon Carboplatin intravénás infúziójával kombinálva AUC5 dózisban a 21 napos ciklus 1. napján a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig. , vagy a tanulmányelvonás.
|
A résztvevők intravénás Carboplatin infúziót kaptak az 5. görbe alatti terület (AUC5) dózisban a 21 napos ciklus 1. napján a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
A résztvevők 500 mg-os M4344-et kaptak szájon át a 2. és a 9. napon a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: C rész: M4344 250 mg QD
A résztvevők 250 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
|
A résztvevők 250 mg-os M4344-et kaptak orálisan QD a betegség progressziójáig, haláláig, elfogadhatatlan toxicitásig, új rákellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat visszavonásáig.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A. rész: Kezelés előtti nemkívánatos eseményekben (TEAE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
A nemkívánatos betegség bármely nemkívánatos orvosi eseményként definiálható egy olyan résztvevőben, aki gyógyszert kapott, függetlenül a kezeléssel való ok-okozati összefüggéstől.
Ezért az AE bármely kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség, amely időlegesen összefügg a gyógyszerhasználattal, függetlenül attól, hogy a gyógyszerrel összefüggőnek tekinthető-e.
Súlyos AE: AE, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte: halál; életveszélyes; tartós/jelentős fogyatékosság/képtelenség; kezdeti/hosszabb ideig tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség.
A TEAE-k olyan nemkívánatos események, amelyeket jelentettek vagy amelyek súlyosbodtak a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdésekor vagy azt követően, a Biztonsági Nyomon követési Látogatás során.
A TEAE súlyos és nem súlyos TEAE-ket egyaránt tartalmazott.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
|
A. rész: A 3. vagy 4. fokozatú (nagyobb, mint [>] az összes 20 százaléka [%]) résztvevők száma a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai alapján, 4.0 verzió (NCI-CTCAE v4.0)
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
Laboratóriumi paraméterek: hematológia és kémia.
Vérmintákat gyűjtöttünk a következő hematológiai paraméterek elemzéséhez: hemoglobin, eritrociták, átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH), MCH-koncentráció, átlagos testtérfogat, retikulociták, vérlemezkék, leukociták, eozinofilek, bazofilek, neutrofilek, limfociták, monociták.
Vérmintákat vettünk a következő kémiai paraméterek elemzéséhez: glükóz, vér karbamid-nitrogén/karbamid, kreatinin, nátrium, kálium, kalcium, klorid, magnézium, bikarbonát, szervetlen foszfát, összbilirubin, közvetlen bilirubin, összfehérje, albumin, kreatin Alkáli foszfatáz, aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz, laktát-dehidrogenáz, húgysav, pajzsmirigy-stimuláló hormon.
A laboratóriumi paraméterek tekintetében 3. vagy 4. fokozatú (az összes 20%-a feletti) résztvevők számát az NCI-CTCAE v4.0 szerint 1-től 5-ig osztályozták. 1. fokozat: enyhe, 2. fokozat: közepes; 3. fokozat: Súlyos.
4. fokozat: életveszélyes és 5. fokozat: Halál.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
|
A. rész: Azon résztvevők száma, akiknél klinikailag releváns életjeleket találtak
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
A létfontosságú jelek közé tartozott a testhőmérséklet, a pulzusszám, a szisztolés és diasztolés vérnyomás és a légzésszám.
Azon résztvevők számát jelentették, akiknél az életjelek klinikailag jelentős leletei voltak.
A klinikai relevanciát a vizsgáló döntötte el.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
|
A rész: A 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) klinikailag jelentős eltérésekkel rendelkező résztvevők száma
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
Az EKG-paraméterek közé tartozott a PR-intervallum, az RR-intervallum, a QT-intervallum, a QRS-időtartam, a QTc-intervallumok (a Fridericia-féle korrekciós módszerrel származtatva) és a pulzusszám.
Egy 12 elvezetéses EKG-t vettünk fel, amikor a résztvevő legalább 5 perces pihenő után fekvő helyzetben volt EKG-gép segítségével.
A klinikai jelentőségét a vizsgáló határozta meg.
A 12-elvezetéses EKG-k klinikailag jelentős eltéréseivel rendelkező résztvevők számát jelentették.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (124.9. hét)
|
|
A rész: Az M4344 maximális tolerált dózisa (MTD) hetente kétszer beadva (BIW)
Időkeret: az 1. ciklusig (minden ciklus 21 napos)
|
Az NCI-CTCAE v4.0 szerint az MTD az adott ütemezéshez tartozó legmagasabb dózis, amelynél 6 résztvevőnél nem több, mint 1 dóziskorlátozó toxicitás (DLT).
DLT: kapcsolódóan/esetleg gyógyszerrel kapcsolatosan: Neutropenia Grade (Gr)4 > 7 nap időtartamra/hemopoietikus növekedési faktorokat igényel; Lázas neutropenia; Gr3/4 neutropeniával járó fertőzés; thrombocytopenia Gr3; Thrombocytopenia Gr4 > 7 napos időtartam/hemopoetikus növekedési faktorokat igényel; Gr3/4 toxicitás a csontvelőn kívüli szervekre; a bilirubin Gr3/4 emelkedése, kivéve, ha a növekedés a bilirubin glükuronidációjának gátlása miatt következik be; Halál a kábítószerrel összefüggő szövődmények miatt; Szív: QTc-megnyúlás, Gr2/nagykamrai aritmia, súlyos tartós/tünetekkel járó sinus bradycardia, perzisztáló szupraventrikuláris aritmia, Pangásos szívelégtelenségre utaló tünetek, Myocardialis infarktusnak megfelelő troponin-T szint; gyógyszerrel összefüggő toxicitás a kezelés megszakítását több mint 2 hétre okozza.
|
az 1. ciklusig (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2. rész: Kezelés miatti nemkívánatos eseményekben (TEAE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
A nemkívánatos betegség bármely nemkívánatos orvosi eseményként definiálható egy olyan résztvevőben, aki gyógyszert kapott, függetlenül a kezeléssel való ok-okozati összefüggéstől.
Ezért az AE bármely kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség, amely időlegesen összefügg a gyógyszerhasználattal, függetlenül attól, hogy a gyógyszerrel összefüggőnek tekinthető-e.
Súlyos AE: AE, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte: halál; életveszélyes; tartós/jelentős fogyatékosság/képtelenség; kezdeti/hosszabb ideig tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség.
A TEAE-k olyan nemkívánatos események, amelyeket jelentettek vagy amelyek súlyosbodtak a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdésekor vagy azt követően, a Biztonsági Nyomon követési Látogatás során.
A TEAE súlyos és nem súlyos TEAE-ket egyaránt tartalmazott.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
|
A2. rész: Azon résztvevők száma, akik 3. vagy 4. fokozattal rendelkeznek (több mint [>] az összes 20 százaléka [%-a]) a laboratóriumi paraméterekben a National Cancer Institute közös terminológiai kritériumai alapján a nemkívánatos eseményekre vonatkozó 5.0-s verzió (NCI-CTCAE v5.0) alapján
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
Laboratóriumi paraméterek: hematológia és kémia.
Vérmintákat gyűjtöttünk a következő hematológiai paraméterek elemzéséhez: hemoglobin, eritrociták, átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH), MCH-koncentráció, átlagos testtérfogat, retikulociták, vérlemezkék, leukociták, eozinofilek, bazofilek, neutrofilek, limfociták, monociták.
Vérmintákat vettünk a következő kémiai paraméterek elemzéséhez: glükóz, vér karbamid-nitrogén/karbamid, kreatinin, nátrium, kálium, kalcium, klorid, magnézium, bikarbonát, szervetlen foszfát, összbilirubin, közvetlen bilirubin, összfehérje, albumin, kreatin Alkáli foszfatáz, aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz, laktát-dehidrogenáz, húgysav, pajzsmirigy-stimuláló hormon.
A laboratóriumi paraméterek tekintetében 3. vagy 4. fokozatú résztvevők számát (az összes 20%-a felett) az NCI-CTCAE v5.0 szerint 1-től 5-ig osztályozták. 1. fokozat: enyhe, 2. fokozat: közepes; 3. fokozat: Súlyos.
4. fokozat: életveszélyes és 5. fokozat: Halál.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
|
A2. rész: Azon résztvevők száma, akiknél klinikailag releváns életjeleket találtak
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
A létfontosságú jelek közé tartozott a testhőmérséklet, a pulzusszám, a szisztolés és diasztolés vérnyomás és a légzésszám.
A klinikailag releváns leletekkel rendelkező résztvevők számát jelentették.
A klinikai relevanciát a vizsgáló döntötte el.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
|
A2 rész: A 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) klinikailag jelentős eltérésekkel rendelkező résztvevők száma
Időkeret: biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
Az EKG-paraméterek közé tartozott a PR-intervallum, az RR-intervallum, a QT-intervallum, a QRS-időtartam, a QTc-intervallumok (a Fridericia-féle korrekciós módszerrel származtatva) és a pulzusszám.
Egy 12 elvezetéses EKG-t vettünk fel, amikor a résztvevő legalább 5 perces pihenő után fekvő helyzetben volt EKG-gép segítségével.
A klinikai szignifikanciát a vizsgáló határozta meg.
A 12 elvezetéses EKG-ban klinikailag szignifikáns eltérésekkel rendelkező résztvevők számát jelentették.
|
biztonsági ellenőrzési látogatásig (39. hét)
|
|
A2 rész: Az M4344 maximális tolerált dózisa (MTD) sűrű adagolási ütemterv mellett beadva
Időkeret: az 1. ciklusig (minden ciklus 21 napos)
|
Az NCI-CTCAE v5.0 szerint az MTD az adott ütemezéshez tartozó legmagasabb dózis, amelynél legfeljebb 1 dóziskorlátozó toxicitás (DLT) fordul elő 6 résztvevőnél.
DLT: kapcsolódóan/esetleg gyógyszerrel kapcsolatosan: Neutropenia Grade (Gr)4 > 7 nap időtartamra/hemopoietikus növekedési faktorokat igényel; Lázas neutropenia; Gr3/4 neutropeniával járó fertőzés; thrombocytopenia Gr3; Thrombocytopenia Gr4 > 7 napos időtartam/hemopoetikus növekedési faktorokat igényel; Gr3/4 toxicitás a csontvelőn kívüli szervekre; a bilirubin Gr3/4 emelkedése, kivéve, ha a növekedés a bilirubin glükuronidációjának gátlása miatt következik be; Halál a kábítószerrel összefüggő szövődmények miatt; Szív: QTc-megnyúlás, Gr2/nagykamrai aritmia, súlyos tartós/tünetekkel járó sinus bradycardia, perzisztáló szupraventrikuláris aritmia, Pangásos szívelégtelenségre utaló tünetek, Myocardialis infarktusnak megfelelő troponin-T szint; gyógyszerrel összefüggő toxicitás a kezelés megszakítását több mint 2 hétre okozza.
|
az 1. ciklusig (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1. rész: Kezelés miatti nemkívánatos eseményekben (TEAE) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
A nemkívánatos betegség bármely nemkívánatos orvosi eseményként definiálható egy olyan résztvevőben, aki gyógyszert kapott, függetlenül a kezeléssel való ok-okozati összefüggéstől.
Ezért az AE bármely kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet vagy betegség, amely időlegesen összefügg a gyógyszerhasználattal, függetlenül attól, hogy a gyógyszerrel összefüggőnek tekinthető-e.
Súlyos AE: AE, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte: halál; életveszélyes; tartós/jelentős fogyatékosság/képtelenség; kezdeti/hosszabb ideig tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség.
A TEAE-k olyan nemkívánatos események, amelyeket jelentettek vagy amelyek súlyosbodtak a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdésekor vagy azt követően, a Biztonsági Nyomon követési Látogatás során.
A TEAE súlyos és nem súlyos TEAE-ket egyaránt tartalmazott.
|
Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
|
B1 rész: Azon résztvevők száma, akiknek a laboratóriumi paraméterei 3. vagy 4. fokozata (nagyobb, mint [>] az összes 20 százaléka [%]) a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai alapján, 4.0 verzió (NCI-CTCAE v4.0)
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
Laboratóriumi paraméterek: hematológia és kémia.
Vérmintákat gyűjtöttünk a következő hematológiai paraméterek elemzéséhez: hemoglobin, eritrociták, átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH), MCH-koncentráció, átlagos testtérfogat, retikulociták, vérlemezkék, leukociták, eozinofilek, bazofilek, neutrofilek, limfociták, monociták.
Vérmintákat vettünk a következő kémiai paraméterek elemzéséhez: glükóz, vér karbamid-nitrogén/karbamid, kreatinin, nátrium, kálium, kalcium, klorid, magnézium, bikarbonát, szervetlen foszfát, összbilirubin, közvetlen bilirubin, összfehérje, albumin, kreatin Alkáli foszfatáz, aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz, laktát-dehidrogenáz, húgysav, pajzsmirigy-stimuláló hormon.
A laboratóriumi paraméterek tekintetében 3. vagy 4. fokozatú (az összes 20%-a feletti) résztvevők számát az NCI-CTCAE v4.0 szerint 1-től 5-ig osztályozták. 1. fokozat: enyhe, 2. fokozat: közepes; 3. fokozat: Súlyos.
4. fokozat: életveszélyes és 5. fokozat: Halál.
|
Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
|
B1 rész: Azon résztvevők száma, akiknél klinikailag releváns életjellelet található
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
A létfontosságú jelek közé tartozott a testhőmérséklet, a pulzusszám, a szisztolés és diasztolés vérnyomás és a légzésszám.
Azon résztvevők számát jelentették, akiknél az életjelek klinikailag jelentős leletei voltak.
A klinikai relevanciát a vizsgáló döntötte el.
|
Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
|
B1 rész: A résztvevők száma klinikailag jelentős eltérésekkel a 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG)
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
Az EKG-paraméterek közé tartozott a PR-intervallum, az RR-intervallum, a QT-intervallum, a QRS-időtartam, a QTc-intervallumok (a Fridericia-féle korrekciós módszerrel származtatva) és a pulzusszám.
Egy 12 elvezetéses EKG-t vettünk fel, amikor a résztvevő legalább 5 perces pihenő után fekvő helyzetben volt EKG-gép segítségével.
A klinikai jelentőségét a vizsgáló határozta meg.
A 12 elvezetéses EKG-ban klinikailag szignifikáns eltérésekkel rendelkező résztvevők számát jelentették.
|
Biztonsági nyomon követésig (92.3. hét)
|
|
B1 rész: Az M4344 (monoterápia) maximális tolerált dózisa (MTD) karboplatinnal kombinálva
Időkeret: az 1. ciklusig (minden ciklus 21 napos)
|
Az NCI-CTCAE v4.0 szerint az MTD az adott ütemezéshez tartozó legmagasabb dózis, amelynél 6 résztvevőnél nem több, mint 1 dóziskorlátozó toxicitás (DLT).
DLT: kapcsolódóan/esetleg gyógyszerrel kapcsolatosan: Neutropenia Grade (Gr)4 > 7 nap időtartamra/hemopoietikus növekedési faktorokat igényel; Lázas neutropenia; Gr3/4 neutropeniával járó fertőzés; thrombocytopenia Gr3; Thrombocytopenia Gr4 > 7 napos időtartam/hemopoetikus növekedési faktorokat igényel; Gr3/4 toxicitás a csontvelőn kívüli szervekre; a bilirubin Gr3/4 emelkedése, kivéve, ha a növekedés a bilirubin glükuronidációjának gátlása miatt következik be; Halál a kábítószerrel összefüggő szövődmények miatt; Szív: QTc-megnyúlás, Gr2/nagykamrai aritmia, súlyos tartós/tünetekkel járó sinus bradycardia, perzisztáló szupraventrikuláris aritmia, Pangásos szívelégtelenségre utaló tünetek, Myocardialis infarktusnak megfelelő troponin-T szint; gyógyszerrel összefüggő toxicitás a kezelés megszakítását több mint 2 hétre okozza.
|
az 1. ciklusig (minden ciklus 21 napos)
|
|
C. rész: Kezeléssel előidézett nemkívánatos eseményekkel (TEAE) és kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokkal rendelkező résztvevők száma a Nemzeti Rákkutató Intézet – Nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 5.0 verziója szerint
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
AE: bármely nemkívánatos orvosi esemény egy gyógyszerkészítményt beadott résztvevőnél, függetlenül a kezeléssel való ok-okozati összefüggéstől.
Ezért az AE bármilyen kedvezőtlen és nem szándékos tünet (beleértve a kóros laboratóriumi leletet is), tünet/betegség lehet, amely időlegesen összefügg a gyógyszerhasználattal, függetlenül attól, hogy a gyógyszerrel kapcsolatosnak tekintik-e.
Súlyos AE: AE, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte: halál; életveszélyes; tartós/jelentős fogyatékosság/képtelenség; kezdeti/hosszabb ideig tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség.
TEAE: Olyan nemkívánatos események, amelyeket jelentettek/romlottak a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdésekor/után a Biztonsági Nyomon követési Látogatás során.
A TEAE súlyos és nem súlyos TEAE-ket egyaránt tartalmazott.
Kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események: ésszerűen kapcsolódik a vizsgált gyógyszerhez/vizsgálati kezeléshez.
Az AE orvosilag (farmakológiailag/klinikailag) a vizsgált gyógyszernek/vizsgálati kezelésnek tulajdonítható ebben a klinikai vizsgálati protokollban.
|
Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
|
C. rész: Azon résztvevők száma, akiknek a laboratóriumi paraméterei 3. vagy 4. fokozata (nagyobb, mint [>] az összes 20 százaléka [%]) a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai alapján, 5.0 verzió (NCI-CTCAE v5.0)
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
Laboratóriumi paraméterek: hematológia és kémia.
Vérmintákat gyűjtöttünk a következő hematológiai paraméterek elemzéséhez: hemoglobin, eritrociták, átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH), MCH-koncentráció, átlagos testtérfogat, retikulociták, vérlemezkék, leukociták, eozinofilek, bazofilek, neutrofilek, limfociták, monociták.
Vérmintákat vettünk a következő kémiai paraméterek elemzéséhez: glükóz, vér karbamid-nitrogén/karbamid, kreatinin, nátrium, kálium, kalcium, klorid, magnézium, bikarbonát, szervetlen foszfát, összbilirubin, közvetlen bilirubin, összfehérje, albumin, kreatin Alkáli foszfatáz, aszpartát-aminotranszferáz, alanin-aminotranszferáz, laktát-dehidrogenáz, húgysav, pajzsmirigy-stimuláló hormon.
A laboratóriumi paraméterek tekintetében 3. vagy 4. fokozatú résztvevők számát (az összes 20%-a felett) az NCI-CTCAE v5.0 szerint 1-től 5-ig osztályozták. 1. fokozat: enyhe, 2. fokozat: közepes; 3. fokozat: Súlyos.
4. fokozat: életveszélyes és 5. fokozat: Halál.
|
Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
|
C. rész: Azon résztvevők száma, akiknél klinikailag releváns életjeleket találtak
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
A létfontosságú jelek közé tartozott a testhőmérséklet, a pulzusszám, a szisztolés és diasztolés vérnyomás és a légzésszám.
Azon résztvevők számát jelentették, akiknél az életjelek klinikailag jelentős leletei voltak.
A klinikai relevanciát a vizsgáló döntötte el.
|
Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
|
C rész: A résztvevők száma klinikailag jelentős eltérésekkel a 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG)
Időkeret: Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
Az EKG-paraméterek közé tartozott a PR-intervallum, az RR-intervallum, a QT-intervallum, a QRS-időtartam, a QTc-intervallumok (a Fridericia-féle korrekciós módszerrel származtatva) és a pulzusszám.
Egy 12 elvezetéses EKG-t vettünk fel, amikor a résztvevő legalább 5 perces pihenő után fekvő helyzetben volt EKG-gép segítségével.
A klinikai jelentőségét a vizsgáló határozta meg.
A 12 elvezetéses EKG-ban klinikailag szignifikáns eltérésekkel rendelkező résztvevők számát jelentették.
|
Biztonsági nyomon követésig (31.1. hét)
|
|
C rész: Az objektív választ (OR) rendelkező résztvevők százalékos aránya a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1) a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
A VAGY a teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) legjobb általános válaszának megerősített értékelése.
A CR úgy definiálható, mint a cél- és nem célléziók minden bizonyítékának eltűnése.
PR: Legalább 30%-os csökkenés az alapvonalhoz képest az összes lézió leghosszabb átmérőjének (SLD) összegében.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A rész: Az M4344 maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax).
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Cmax-ot közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület a nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció (AUC0-t) időpontjáig M4344
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól az utolsó t mintavételi időpontig, amelynél a koncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLOQ) volt vagy a felett.
Az AUC0-t a vegyes log-lineáris trapézszabály szerint számítottuk ki.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Az M4344 plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a nulla időtől a végtelenig extrapolálva (AUC0-inf)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-inf-et az AUC0-t és az AUCextra kombinálásával számítottuk ki.
Az AUCextra a Clast pred/Lambda z módszerrel kapott extrapolált értéket jelöli, ahol a Clast pred a számított plazmakoncentráció az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció eléri vagy meghaladja a mennyiségi meghatározás alsó határát (LLOQ), a lambda z pedig a látszólagos terminális sebességi állandó, amelyet a terminális log-lineáris fázis mért plazmakoncentrációinak log-lineáris regressziós elemzésével határoztak meg.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Az M4344 maximális plazmakoncentrációjának (Tmax) elérésének ideje
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Tmax értéket közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Az M4344 terminál megszüntetésének felezési ideje (T1/2).
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az eliminációs felezési időt (T1/2) úgy határoztuk meg, mint az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a szervezetben a gyógyszer koncentrációja vagy mennyisége a felére csökkenjen.
A T1/2-t úgy számítottuk ki, hogy a természetes log 2 osztva Lambda z-vel.
A lambda z értéket a log-transzformált plazmakoncentráció görbe terminális meredekségéből határoztuk meg lineáris regressziós módszerrel.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Az M4344 látszólagos távolsága (CL/f).
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A CL/f annak a sebességnek a mértéke volt, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódott vagy eliminálódott.
A CL/f-et Dózis/AUC0-inf-ként számítottuk ki, ahol az AUC0-inf-et úgy becsültük meg, hogy meghatároztuk a végtelenségig extrapolált koncentráció-idő görbe alatti teljes területet.
Az AUC0-inf értéket AUC0-t + Clast pred/Lambda Z értékként számítottuk ki, ahol a Clast pred az a számított plazmakoncentráció az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLQ) és a lambda értéken volt vagy a felett volt. Z a látszólagos terminális sebességi állandó, amelyet a log-transzformált plazmakoncentráció-görbe terminális meredekségéből határoztunk meg.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Látszólagos elosztási mennyiség az M4344 terminálfázisában (Vz/f)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Vz/f: a vizsgált gyógyszer eloszlása a plazma és a test többi része között orális adagolás után.
Egyszeri adag esetén Vz/f = Dózis/(AUC0-inf*Lambda Z), ahol AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z).
A Clastpred az a számított plazmakoncentráció volt az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció az LLOQ értéken vagy felette volt, és a Lambda Z = a log-transzformált plazmakoncentráció-görbe terminális meredeksége alapján meghatározott látszólagos terminális sebességi állandó.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Akkumulációs arány az M4344 maximális megfigyelt plazmakoncentrációjához (Racc [Cmax])
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Cmax akkumulációs arányát Cmaxként számítottuk ki, a 8. napi adagolást elosztva a Cmax-szal, az 1. ciklus 1. napján történt adagolás után.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület felhalmozódási aránya a nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció időpontjáig (Racc [AUC0-t]) M4344
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-t akkumulációs arányát AUC0-t-ként számítottuk ki, a 8. napi adagolást követően osztva az AUC0-t-vel, az 1. ciklus 1. napján történt adagolás után.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: Az M4344 dózisnormalizált maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax/dózis)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A normalizált dózist úgy számítottuk ki, hogy a Cmax-ot közvetlenül a koncentráció-idő görbéből kaptuk osztva a dózissal.
A Cmax/dózis mértékegysége nanogramm per milliliter per milligramm (ng/ml/mg).
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: A dózis normalizált területe a plazmakoncentráció-idő görbe alatt a nulla időponttól az utolsó mintavételi időpontig (AUC0-t/dózis) az M4344
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-t/dózist az adagolás időpontjától az utolsó mérhető koncentráció időpontjáig tartó AUC-ként határoztuk meg, osztva a dózissal.
Az AUC0-t/dózis mértékegysége nanogramm*óra per milliliter per milligramm (ng*óra/mL/mg).
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A rész: A koncentráció-idő görbe alatti dózisnormalizált terület az M4344 teljes adagolási időtartama alatt a nulla időtől a végtelenig extrapolált (AUC0-inf/dózis)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-inf/dózist a végtelenségig extrapolált AUC-ként határoztuk meg, osztva a dózissal.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A. rész: Az objektív választ (OR) rendelkező résztvevők százalékos aránya a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 4,3 év közötti idő
|
Az OR-t a RECIST v1.1 szerint a részleges válasz (PR) vagy a teljes válasz (CR) legjobb általános válasz (BOR) megerősített értékeléseként határozták meg.
CR: A cél- és nem célléziók minden bizonyítékának eltűnése.
PR: Legalább 30 százalékos (%) csökkenés az alapvonalhoz képest az összes lézió legnagyobb átmérőjének (SLD) összegében.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 4,3 év közötti idő
|
|
A rész: Stabil betegségben (SD) szenvedő résztvevők száma a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 4,3 év közötti idő
|
Az SD úgy definiálható, hogy sem nem elegendő növekedés a betegség progressziójához (PD), sem elegendő zsugorodás a részleges válaszhoz (PR).
PR: az összes lézió leghosszabb átmérőjének (SLD) összegében legalább 30 százalékos (%) csökkenés az alapvonalhoz képest.
PD: az SLD legalább 20%-os növekedése, referenciaként az alapvonalhoz képest regisztrált legkisebb SLD-t vagy 1 vagy több új elváltozás megjelenését tekintve.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 4,3 év közötti idő
|
|
A2 rész: Az M4344 maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax).
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Cmax-ot közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Az M4344 plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a nulla időtől a végtelenig extrapolálva (AUC0-inf)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-inf-et az AUC0-t és az AUCextra kombinálásával számítottuk ki.
Az AUCextra a Clast pred/Lambda z módszerrel kapott extrapolált értéket jelöli, ahol a Clast pred a számított plazmakoncentráció az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció eléri vagy meghaladja a mennyiségi meghatározás alsó határát (LLOQ), a lambda z pedig a látszólagos terminális sebességi állandó, amelyet a terminális log-lineáris fázis mért plazmakoncentrációinak log-lineáris regressziós elemzésével határoztak meg.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület a nulla időponttól az M4344 utolsó számszerűsíthető koncentrációjának (AUC0-t) időpontjáig
Időkeret: Adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kétszeres adagban), 24 órával az adagolás után (a QD karokban) az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napok)
|
A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól az utolsó t mintavételi időpontig, amelynél a koncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLOQ) volt vagy a felett.
Az AUC0-t a vegyes log-lineáris trapézszabály szerint számítottuk ki.
|
Adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kétszeres adagban), 24 órával az adagolás után (a QD karokban) az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napok)
|
|
A2 rész: Az M4344 maximális plazmakoncentrációjának (Tmax) elérésének ideje
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Tmax értéket közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Az M4344 terminál megszüntetésének felezési ideje (T1/2).
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az eliminációs felezési időt (T1/2) úgy határoztuk meg, mint az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a szervezetben a gyógyszer koncentrációja vagy mennyisége a felére csökkenjen.
A T1/2-t úgy számítottuk ki, hogy a természetes log 2 osztva Lambda z-vel.
A lambda z értéket a log-transzformált plazmakoncentráció görbe terminális meredekségéből határoztuk meg lineáris regressziós módszerrel.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Az M4344 látszólagos távolsága (CL/f).
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A CL/f annak a sebességnek a mértéke volt, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódott vagy eliminálódott.
A CL/f-et Dózis/AUC0-inf-ként számítottuk ki, ahol az AUC0-inf-et úgy becsültük meg, hogy meghatároztuk a végtelenségig extrapolált koncentráció-idő görbe alatti teljes területet.
Az AUC0-inf értéket AUC0-t + Clast pred/Lambda Z értékként számítottuk ki, ahol a Clast pred az a számított plazmakoncentráció az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLQ) és a lambda értéken volt vagy a felett volt. Z a látszólagos terminális sebességi állandó, amelyet a log-transzformált plazmakoncentráció-görbe terminális meredekségéből határoztunk meg.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Látszólagos elosztási térfogat az M4344 terminálfázisában (Vz/f)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Vz/f: a vizsgált gyógyszer eloszlása a plazma és a test többi része között orális adagolás után.
Egyszeri adag esetén Vz/f = Dózis/(AUC0-inf*Lambda Z), ahol AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z).
A Clastpred az a számított plazmakoncentráció volt az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció az LLOQ értéken vagy felette volt, és a Lambda Z = a log-transzformált plazmakoncentráció-görbe terminális meredeksége alapján meghatározott látszólagos terminális sebességi állandó.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Akkumulációs arány az M4344 maximális megfigyelt plazmakoncentrációjához (Racc [Cmax])
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Cmax akkumulációs arányát Cmaxként számítottuk ki, a 8. napi adagolást elosztva a Cmax-szal, az 1. ciklus 1. napján történt adagolás után.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület felhalmozódási aránya a nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció időpontjáig (Racc [AUC0-t]) az M4344
Időkeret: Adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kétszeres adagban), 24 órával az adagolás után (a QD karokban) az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napok)
|
Az AUC0-t akkumulációs arányát AUC0-t-ként számítottuk ki, a 8. napi adagolást követően osztva az AUC0-t-vel, az 1. ciklus 1. napján történt adagolás után.
|
Adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kétszeres adagban), 24 órával az adagolás után (a QD karokban) az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napok)
|
|
A2 rész: Az M4344 plazmakoncentrációs időgörbéje alatti terület (Racc [AUC]) felhalmozódási aránya
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC felhalmozódási arányát a következőképpen számítottuk ki: AUC, a 8. napi adagolást követően osztva az AUC-val, az 1. ciklus 1. napján történt adagolás után.
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Az M4344 dózisnormalizált maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax/dózis)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A normalizált dózist úgy számítottuk ki, hogy a Cmax-ot közvetlenül a koncentráció-idő görbéből kaptuk osztva a dózissal.
A Cmax/dózis mértékegysége nanogramm per milliliter per milligramm (ng/ml/mg).
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után, az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: A koncentráció-idő görbe alatti dózisnormalizált terület az M4344 teljes adagolási időtartama alatt a nulla időtől a végtelenig extrapolált (AUC0-inf/dózis)
Időkeret: Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-inf/dózist a végtelenségig extrapolált AUC-ként határoztuk meg, osztva a dózissal.
Az AUC0-inf/dózis mértékegysége nanogramm*óra per milliliter/milligramm (ng*óra/mL/mg).
|
Az adagolás előtt, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 12 órával az adagolás után az 1. ciklus 1. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
A2 rész: Dózisnormalizált terület a plazmakoncentráció-idő görbe alatt a nulla időponttól az utolsó mintavételi időpontig (AUC0-t/dózis) az M4344
Időkeret: Adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kétszeres adagban), 24 órával az adagolás után (a QD karokban) az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napok)
|
Az AUC0-t/dózist az adagolás időpontjától az utolsó mérhető koncentráció időpontjáig tartó AUC-ként határoztuk meg, osztva a dózissal.
|
Adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (kétszeres adagban), 24 órával az adagolás után (a QD karokban) az 1. ciklus 1. és 8. napján (minden ciklus 21 napok)
|
|
A2 rész: Stabil betegségben (SD) szenvedő résztvevők száma a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,2 évig tartó idő
|
Az SD úgy definiálható, hogy sem nem elegendő növekedés a betegség progressziójához (PD), sem elegendő zsugorodás a részleges válaszhoz (PR).
PR: az összes lézió leghosszabb átmérőjének (SLD) összegében legalább 30 százalékos (%) csökkenés az alapvonalhoz képest.
PD: az SLD legalább 20%-os növekedése, referenciaként az alapvonalhoz képest regisztrált legkisebb SLD-t vagy 1 vagy több új elváltozás megjelenését tekintve.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,2 évig tartó idő
|
|
A2 rész: Az objektív választ (OR) rendelkező résztvevők százalékos aránya a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,2 évig tartó idő
|
Az OR-t a RECIST v1.1 szerint a részleges válasz (PR) vagy a teljes válasz (CR) legjobb általános válasz (BOR) megerősített értékeléseként határozták meg.
CR: A cél- és nem célléziók minden bizonyítékának eltűnése.
PR: Legalább 30 százalékos (%) csökkenés az alapvonalhoz képest az összes lézió legnagyobb átmérőjének (SLD) összegében.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,2 évig tartó idő
|
|
B1 rész: Az M4344 maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax).
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Cmax-ot közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület a nulla időponttól az M4344 utolsó számszerűsíthető koncentrációjának (AUC0-t) időpontjáig
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól az utolsó t mintavételi időpontig, amelynél a koncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLOQ) volt vagy a felett.
Az AUC0-t a vegyes log-lineáris trapézszabály szerint számítottuk ki.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Az M4344 plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a nulla időtől a végtelenig extrapolálva (AUC0-inf)
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-inf-et az AUC0-t és az AUCextra kombinálásával számítottuk ki.
Az AUCextra a Clast pred/Lambda z módszerrel kapott extrapolált értéket jelöli, ahol a Clast pred a számított plazmakoncentráció az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció eléri vagy meghaladja a mennyiségi meghatározás alsó határát (LLOQ), a lambda z pedig a látszólagos terminális sebességi állandó, amelyet a terminális log-lineáris fázis mért plazmakoncentrációinak log-lineáris regressziós elemzésével határoztak meg.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Az M4344 maximális plazmakoncentrációjának (Tmax) elérésének ideje
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Tmax értéket közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Az M4344 terminál megszüntetésének felezési ideje (T1/2).
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az eliminációs felezési időt (T1/2) úgy határoztuk meg, mint az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a szervezetben a gyógyszer koncentrációja vagy mennyisége a felére csökkenjen.
A T1/2-t úgy számítottuk ki, hogy a természetes log 2 osztva Lambda z-vel.
A lambda z értéket a log-transzformált plazmakoncentráció görbe terminális meredekségéből határoztuk meg lineáris regressziós módszerrel.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Az M4344 látszólagos távolsága (CL/f).
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A CL/f annak a sebességnek a mértéke volt, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódott vagy eliminálódott.
A CL/f-et Dózis/AUC0-inf-ként számítottuk ki, ahol az AUC0-inf-et úgy becsültük meg, hogy meghatároztuk a végtelenségig extrapolált koncentráció-idő görbe alatti teljes területet.
Az AUC0-inf értéket AUC0-t + Clast pred/Lambda Z értékként számítottuk ki, ahol a Clast pred az a számított plazmakoncentráció az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLQ) és a lambda értéken volt vagy a felett volt. Z a látszólagos terminális sebességi állandó, amelyet a log-transzformált plazmakoncentráció-görbe terminális meredekségéből határoztunk meg.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Látszólagos elosztási térfogat az M4344 terminálfázisában (Vz/f)
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Vz/f: a vizsgált gyógyszer eloszlása a plazma és a test többi része között orális adagolás után.
Egyszeri adag esetén Vz/f = Dózis/(AUC0-inf*Lambda Z), ahol AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z).
A Clastpred az a számított plazmakoncentráció volt az utolsó mintavételi időpontban, amikor a mért plazmakoncentráció az LLOQ értéken vagy felette volt, és a Lambda Z = a log-transzformált plazmakoncentráció-görbe terminális meredeksége alapján meghatározott látszólagos terminális sebességi állandó.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Az M4344 dózisnormalizált maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax/dózis)
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A normalizált dózist úgy számítottuk ki, hogy a Cmax-ot közvetlenül a koncentráció-idő görbéből kaptuk osztva a dózissal.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Dózisnormalizált terület a plazmakoncentráció-idő görbe alatt a nulla időponttól az utolsó mintavételi időpontig (AUC0-t/dózis) az M4344
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-t/dózist az adagolás időpontjától az utolsó mérhető koncentráció időpontjáig tartó AUC-ként határoztuk meg, osztva a dózissal.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: A koncentráció-idő görbe alatti dózisnormalizált terület az M4344 teljes adagolási időtartama alatt a nulla időtől a végtelenig extrapolált (AUC0-inf/dózis)
Időkeret: Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Az AUC0-inf/dózist a végtelenségig extrapolált AUC-ként határoztuk meg, osztva a dózissal.
|
Az adagolás előtt és az adagolás után 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 és 24 órával az 1. ciklus 2. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
B1 rész: Az objektív választ (OR) rendelkező résztvevők százalékos aránya a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 5,2 év közötti idő
|
Az OR-t a RECIST v1.1 szerint a részleges válasz (PR) vagy a teljes válasz (CR) legjobb általános válasz (BOR) megerősített értékeléseként határozták meg.
CR: A cél- és nem célléziók minden bizonyítékának eltűnése.
PR: Legalább 30 százalékos (%) csökkenés az alapvonalhoz képest az összes lézió legnagyobb átmérőjének (SLD) összegében.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 5,2 év közötti idő
|
|
C rész: A megerősített legjobb általános választ (BOR) rendelkező résztvevők száma a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors Version (RECIST) 1.1-ben
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
A megerősített BOR a teljes válasz (CR), a részleges válasz (PR), a stabil betegség (SD) és a progresszív betegség (PD) közül a legjobb válasz, amelyet a kezelés kezdetétől a betegség dokumentált progressziójáig regisztráltak.
CR: A cél/nem cél elváltozások minden bizonyítékának eltűnése.
PR: Legalább 30%-os csökkenés az alapvonalhoz képest az összes lézió legnagyobb átmérőjének (SLD) összegében.
SD: Sem elegendő növekedés a PD-re való jogosultsághoz, sem elegendő zsugorodás a PR-re való jogosultsághoz.
PD: az SLD legalább 20%-os növekedése, referenciaként figyelembe véve a kiindulási értéktől számított legkisebb SLD-t/1 vagy több új lézió megjelenését és a nem célléziók egyértelmű progresszióját.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
|
C rész: Progressziómentes túlélés (PFS) mint válasz értékelési kritériumai a Solid Tumors Version (RECIST) 1.1-es verziójában, a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
A PFS a vizsgálati kezelés kezdetétől a progressziós betegségig (PD) vagy a halálig eltelt idő.
PD: az SLD legalább 20%-os növekedése, referenciaként az alapvonalhoz képest regisztrált legkisebb SLD-t vagy 1 vagy több új elváltozás megjelenését tekintve.
A PFS-t Kaplan-Meier (KM) becslésekkel mérték.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
|
C rész: A válasz időtartama (DoR) a válasz értékelési kritériumai szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST v1.1) a vizsgáló értékelése szerint
Időkeret: Az objektív válasz első dokumentálásától számított idő, becslés szerint 6,4 év
|
A DOR-t a megerősített válaszreakcióval rendelkező résztvevők esetében határozták meg, mint az objektív válasz első dokumentálásától (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]) eltelt időt a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból bekövetkezett haláleset első dokumentálásáig. amelyik előbb történt.
CR: A cél- és nem célléziók minden bizonyítékának eltűnése.
PR: Az összes lézió SLD-jének legalább 30%-os csökkenése az alapvonalhoz képest.
PD: Az SLD legalább 20%-os növekedése, referenciaként az alapvonalhoz képest regisztrált legkisebb SLD-t vagy 1 vagy több új elváltozás megjelenését tekintve.
|
Az objektív válasz első dokumentálásától számított idő, becslés szerint 6,4 év
|
|
C rész: Teljes túlélés (OS)
Időkeret: A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
Az OS meghatározása a kezelés kezdetétől a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig eltelt idő.
Azokat a résztvevőket, akik még életben voltak az adatelemzés időpontjában, vagy akiket elveszítettek a nyomon követési operációs rendszer ideje, az utolsó rögzítési időpontban cenzúrázták.
Az operációs rendszert Kaplan-Meier (KM) becslésekkel mérték.
|
A vizsgálati kezelés első dózisától számított 6,4 évig tartó idő
|
|
C rész: Az M4344 maximális megfigyelt plazmakoncentrációja (Cmax).
Időkeret: Előadagolás az adagolás után legfeljebb 2 órával az 1. ciklus 1. napján; Előadagolás az adagolás után legfeljebb 1 órával az 1. ciklus 8. napján és az 1. ciklus 15. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Cmax-ot közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Előadagolás az adagolás után legfeljebb 2 órával az 1. ciklus 1. napján; Előadagolás az adagolás után legfeljebb 1 órával az 1. ciklus 8. napján és az 1. ciklus 15. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
C rész: A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület a nulla időponttól az M4344 utolsó számszerűsíthető koncentrációjának (AUC0-t) időpontjáig
Időkeret: Előadagolás az adagolás után legfeljebb 2 órával az 1. ciklus 1. napján; Előadagolás az adagolás után legfeljebb 1 órával az 1. ciklus 8. napján és az 1. ciklus 15. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól az utolsó t mintavételi időpontig, amelynél a koncentráció a mennyiségi meghatározás alsó határán (LLOQ) volt vagy a felett.
Az AUC0-t a vegyes log-lineáris trapézszabály szerint számítottuk ki.
|
Előadagolás az adagolás után legfeljebb 2 órával az 1. ciklus 1. napján; Előadagolás az adagolás után legfeljebb 1 órával az 1. ciklus 8. napján és az 1. ciklus 15. napján (minden ciklus 21 napos)
|
|
C rész: Az M4344 maximális plazmakoncentrációjának (Tmax) elérésének ideje
Időkeret: Előadagolás az adagolás után legfeljebb 2 órával az 1. ciklus 1. napján; Előadagolás az adagolás után legfeljebb 1 órával az 1. ciklus 8. napján és az 1. ciklus 15. napján (minden ciklus 21 napos)
|
A Tmax értéket közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből kaptuk.
|
Előadagolás az adagolás után legfeljebb 2 órával az 1. ciklus 1. napján; Előadagolás az adagolás után legfeljebb 1 órával az 1. ciklus 8. napján és az 1. ciklus 15. napján (minden ciklus 21 napos)
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Együttműködők
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2015. január 26.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2021. június 16.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2021. szeptember 24.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2014. október 27.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2014. október 27.
Első közzététel (Becslés)
2014. október 29.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2023. március 16.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2023. március 14.
Utolsó ellenőrzés
2023. március 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- MS201922-0001
- VX14-803-001 (Egyéb azonosító: Other)
- 2014-003838-86 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
NEM
IPD terv leírása
Elkötelezettek vagyunk a közegészségügy javítása mellett a klinikai vizsgálatok adatainak felelős megosztásán keresztül.
Egy új termék vagy egy jóváhagyott termék új javallatának jóváhagyását követően mind az Egyesült Államokban, mind az Európai Unióban a vizsgálat szponzora és/vagy leányvállalatai megosztják egymással a vizsgálati protokollokat, az anonimizált betegadatokat és a vizsgálati szintű adatokat, valamint a szerkesztett klinikai vizsgálati jelentéseket. szakképzett tudományos és orvosi kutatókkal, kérésre, a jogszerű kutatás lefolytatásához szükséges.
Az adatigényléssel kapcsolatos további információk a bit.ly/IPD21 weboldalunkon találhatók
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Szilárd daganat
-
Mayo ClinicToborzásSugárterápia szövődményei | Tumor nyak | Tumor hasEgyesült Államok
-
Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.Toborzás
-
First Affiliated Hospital of Fujian Medical UniversityToborzás
-
Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.Ismeretlen
-
Hutchison Medipharma LimitedMonash University; Sir Charles Gairdner Hospital; Austin Hospital, Melbourne AustraliaBefejezve
-
University of Sao PauloIsmeretlen
-
Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.Még nincs toborzás
-
Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.Még nincs toborzás
-
St. Jude Children's Research HospitalToborzás
-
Shanghai Institute Of Biological ProductsFudan UniversityBefejezve
Klinikai vizsgálatok a M4344 10 mg BIW
-
Vigonvita Life SciencesBefejezve
-
Dong-A ST Co., Ltd.BefejezveEgészségesKoreai Köztársaság
-
The Netherlands Cancer InstituteBefejezve
-
AstraZenecaBefejezveZollinger-Ellison szindróma | Reflux oesophagitis (RE) | Gyomorfekély (GU) | Nyombélfekély (DU) | Anasztomózisos fekély (AU) | Nem erozív reflux oesophagitis betegség (NERD)Japán
-
Yokohama City UniversityToborzás
-
Merck Sharp & Dohme LLCBefejezve
-
PfizerBefejezveEgészségesEgyesült Államok
-
Suzhou Genhouse Bio Co., Ltd.Még nincs toborzásElőrehaladott szilárd daganatos betegKína
-
Dong-A ST Co., Ltd.BefejezveEgészségesKoreai Köztársaság
-
Dong-A ST Co., Ltd.BefejezveEgészségesKoreai Köztársaság