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進行性固形腫瘍の参加者におけるM4344のヒト研究で初めて

2023年3月14日 更新者：EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

M4344 (以前の VX-803) の安全性、忍容性、および薬物動態/薬力学プロファイルに関する非盲検研究

この研究の目的は、進行性固形腫瘍の参加者を対象に、週 2 回 (BIW)、1 日 2 回 (BID)、または 1 日 1 回の用量スケジュールで投与される単剤 M4344 の複数回の漸増用量の安全性と忍容性を評価することでした。 この調査は、安全性と最大耐用量を決定するために、M4344 を単独で、およびカルボプラチンと組み合わせて調査する 3 部構成の調査です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (実際)

97

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109-5901
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick、New Jersey、アメリカ、8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa、Wisconsin、アメリカ、53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin
  • イギリス
    • Greater London
      • London、Greater London、イギリス、W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton、Surrey、イギリス
        • Royal Marsden Hospital
  • オランダ
      • Rotterdam、オランダ、3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • スペイン
      • Barcelona、スペイン
        • Hospital Clínic de Barcelona
      • Barcelona、スペイン
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid、スペイン
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid、スペイン
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia、スペイン
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • パートA、A2およびA3：組織学的または細胞学的に確認された悪性進行性固形腫瘍が1つある参加者で、臨床的利益をもたらす可能性のある標準的な治療法がない参加者
  • パートB1：組織学的または細胞学的に確認された悪性進行性固形腫瘍が1つある参加者で、臨床的利益をもたらす可能性のある標準的な治療法が利用できない、および/または参加者は、転移状況で少なくとも1回の以前の化学療法レジメンの後に進行している必要があり、カルボプラチン標準治療と考えられます。
  • パートC：組織学的または細胞学的に確認された1つの悪性進行性固形腫瘍を有する参加者 推奨される標準治療法が利用できない（つまり、National Comprehensive Cancer Network [NCCN] Guidanceに従ってすべての標準治療オプションを使い果たした参加者）臨床を伝える可能性があります-C1またはC4：ARID1A遺伝子の機能喪失変異 - C2またはC5：損失- 遺伝子 ATRX および/または DAXX の機能喪失変異 - C3 または C6: 毛細血管拡張性運動失調症変異 (ATM) 遺伝子の機能喪失変異 - この必須のバイオマーカー評価は、新鮮な腫瘍生検のスクリーニング中に実施する必要があります (または前の治療レジメンの終了後に得られた生検）。 医学的理由でこれが不可能な場合は、利用可能なアーカイブ腫瘍材料を使用できます（バイオマーカーの状態を確認するために履歴データを使用しないでください）
  • -RECIST基準（バージョン1.1）に従って測定可能な疾患
  • 0または1のWHOパフォーマンスステータス
  • (>=)12週間以上の平均余命
  • スクリーニング時の許容範囲内の血液学的および生化学的指標
  • 他のプロトコルで定義された包含基準が適用される可能性があります

除外基準:

  • -放射線療法、緩和療法、内分泌療法、標的特異的療法、免疫療法、または化学療法の4週間（ニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合は6週間、治験薬の場合は4週間）または4週間前の薬物半減期の短いコースを除く治験薬の初回投与量のいずれか多い方
  • パート B1: カルボプラチンによる 6 サイクル以上の前治療
  • 以前の治療による進行中の毒性症状。 これに対する例外は、脱毛症または特定のグレード1の毒性であり、研究者の意見では参加者を除外すべきではありません
  • パートB1：以前の化学療法レジメンによるグレード4の血小板減少症の既知の病歴
  • -無症候性、治療済み、安定していない限り、脳転移があり、治験薬の初回投与前に少なくとも4週間ステロイドを必要としない
  • -すでに妊娠中または授乳中の女性参加者、または治験薬の最終投与から6か月以内に妊娠する予定の女性参加者は除外されます。 出産の可能性のある女性参加者は、避妊ガイドラインを遵守する必要があります。 女性の参加者は、外科的子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けたか、2 年以上無月経であり、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが検査室の閉経後の女性の基準範囲内にある場合、出産の可能性はないと見なされます。
  • 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性参加者は、避妊ガイドラインに従うことに同意する必要があります。 妊娠中または授乳中のパートナー、または研究中または研究薬の最終投与から6か月以内に妊娠する予定のパートナーを持つ男性は除外されます。
  • -治験薬の初回投与前4週間以内（<=）の大手術、または以前の大手術からの不完全な回復
  • -臨床的に重要な心臓病を含む深刻な併存疾患
  • 他のプロトコル定義の除外基準が適用される可能性があります

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：パート A: M4344 10 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究中止まで、M4344 を 10 ミリグラム (mg) の用量で週 2 回 (BIW) 経口投与されました。
薬：M4344 10mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究中止まで、M4344 を 10 ミリグラム (mg) の用量で週 2 回 (BIW) 経口投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 20 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、20 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 20mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、20 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 40 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、40 mg の用量で経口 BIW で M4344 を投与されました。
薬：M4344 40mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、40 mg の用量で経口 BIW で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 80 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、80 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 80mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、80 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 160 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、または研究の中止まで、160 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 160mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、または研究の中止まで、160 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 300 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、300 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 300mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、300 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 450 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、450 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 450mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、450 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 700 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、700 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 700mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、700 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 1050 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、または研究中止まで、M4344 を 1050 mg の用量で経口 BIW で投与されました。
薬：M4344 1050 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、または研究中止まで、M4344 を 1050 mg の用量で経口 BIW で投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A: M4344 1200 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、または研究の中止まで、1200 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
薬：M4344 1200 mg BIW
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、または研究の中止まで、1200 mg の経口 BIW の用量で M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A2: M4344 100 mg BID
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 100 mg の用量で 1 日 2 回 (BID) 経口投与されました。
薬：M4344 100 mg BID
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 100 mg の用量で 1 日 2 回 (BID) 経口投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A2: M4344 150 mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 1 日 1 回 (QD) 経口で 150 mg の用量で投与されました。
薬：M4344 150mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 1 日 1 回 (QD) 経口で 150 mg の用量で投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A2: M4344 250 mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 250 mg の経口 QD で投与されました。
薬：M4344 250mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 250 mg の経口 QD で投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート A2: M4344 350 mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 350 mg の経口 QD で投与されました。
薬：M4344 350mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 350 mg の経口 QD で投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート B1: M4344 350 mg + カルボプラチン
参加者は、2 日目と 9 日目に経口で 350 mg の用量で M4344 を投与され、疾患が進行するまで 21 日サイクルの 1 日目に濃度対時間曲線 5 (AUC5) 未満の面積の用量でカルボプラチンを静脈内注入されました。死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止。
薬：M4344 350mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 350 mg の経口 QD で投与されました。
他の名前：
  • VX-803
薬：カルボプラチン
参加者は、21 日サイクルの 1 日目に、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、曲線下面積 (AUC5) の用量でカルボプラチンの静脈内注入を受けました。
実験的：パート B1: M4344 400 mg + カルボプラチン
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、21 日サイクルの 1 日目に AUC5 の用量でカルボプラチンの静脈内注入と組み合わせて、2 日目と 9 日目に 400 mg の用量で M4344 を経口投与されました。 、または研究の撤退。
薬：カルボプラチン
参加者は、21 日サイクルの 1 日目に、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、曲線下面積 (AUC5) の用量でカルボプラチンの静脈内注入を受けました。
薬：M4344 400mg
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、2 日目と 9 日目に M4344 を 400 mg の用量で経口投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート B1: M4344 500 mg + カルボプラチン
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療が開始されるまで、21 日サイクルの 1 日目に AUC5 の用量でカルボプラチンの静脈内注入と組み合わせて、2 日目と 9 日目に 500 mg の用量で M4344 を経口投与されました。 、または研究の撤退。
薬：カルボプラチン
参加者は、21 日サイクルの 1 日目に、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、曲線下面積 (AUC5) の用量でカルボプラチンの静脈内注入を受けました。
薬：M4344 500mg
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究中止まで、2 日目と 9 日目に経口で 500 mg の M4344 を投与されました。
他の名前：
  • VX-803
実験的：パート C: M4344 250 mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 250 mg の経口 QD で投与されました。
薬：M4344 250mg QD
参加者は、疾患の進行、死亡、許容できない毒性、新しい抗がん治療の開始、または研究の中止まで、M4344 を 250 mg の経口 QD で投与されました。
他の名前：
  • VX-803

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パートA：治療に伴う有害事象（TEAE）のある参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
AE は、この治療との因果関係に関係なく、医薬品を投与された参加者におけるあらゆる不都合な医学的出来事として定義されます。 したがって、AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかに関係なく、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。 重篤な AE: 次の結果のいずれかをもたらした AE: 死亡。生命を脅かす;永続的/重大な障害/無能力;入院患者の初期/長期入院;先天異常/先天性欠損症。 TEAE は、治験薬の投与開始時または投与開始後に、安全性フォローアップ訪問で報告または悪化した AE として定義されます。 TEAE には、重篤な TEAE と重篤でない TEAE の両方が含まれていました。
安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
パート A: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 4.0 (NCI-CTCAE v4.0) に基づく検査パラメータでグレード 3 または 4 ([>] 合計の 20 パーセント [%] より大きい) の参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
検査パラメータ: 血液学および化学。 血液サンプルは、次の血液学パラメーターの分析のために収集されました：ヘモグロビン、赤血球、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）、MCH濃度、平均赤血球容積、網状赤血球、血小板、白血球、好酸球、好塩基球、好中球、リンパ球、単球。 以下の化学パラメーターの分析のために血液サンプルを収集しました：グルコース、血中尿素窒素/尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、マグネシウム、重炭酸塩、無機リン酸塩、総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、クレアチンキナーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素、尿酸、甲状腺刺激ホルモン。 NCI-CTCAE v4.0 に従って、検査パラメータがグレード 3 または 4 (全体の 20% 超) の参加者の数は、グレード 1 から 5 に分類されて報告されました。グレード 1: 軽度、グレード 2: 中等度。グレード 3: 重度。 グレード 4: 生命を脅かす、グレード 5: 死亡。
安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
パート A: バイタル サインに臨床的に関連する所見が認められた参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
バイタル サインには、体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸数が含まれます。 バイタル サインの臨床的に関連する所見を持つ参加者の数が報告されました。 臨床的関連性は治験責任医師によって決定されました。
安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
パート A: 12 誘導心電図 (ECG) に臨床的に重大な異常がある参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
ECG パラメータには、PR 間隔、RR 間隔、QT 間隔、QRS 持続時間、QTc 間隔 (フリデリシアの補正法を使用して導出)、および心拍数が含まれていました。 参加者を仰臥位にして、ECG 装置を使用して少なくとも 5 分間休憩した後、12 誘導心電図を記録しました。 臨床的重要性は研究者によって決定されました。 12 誘導心電図で臨床的に重大な異常を示した参加者の数が報告されました。
安全フォローアップ訪問まで（124.9週）
パート A: 週 2 回投与される M4344 の最大耐用量 (MTD) (BIW)
時間枠：サイクル 1 まで (各サイクルは 21 日)
NCI-CTCAE v4.0 による MTD は、6 人の参加者で用量制限毒性 (DLT) が 1 つ以下である所定のスケジュールの最高用量として定義されます。 DLT: 関連/おそらく薬物関連: グレード (Gr)4 の好中球減少症が 7 日間以上続く/造血成長因子を必要とする;発熱性好中球減少症; Gr3/4好中球減少症の感染;血小板減少症 Gr3;血小板減少症 Gr4 が 7 日を超えて持続する/造血増殖因子を必要とする;骨髄以外の臓器に対する Gr3/4 毒性。 Gr3/4 ビリルビンの増加がビリルビンのグルクロン酸抱合の阻害によるものでない限り、薬物関連の合併症による死亡;心臓: QTc 延長、Gr2/大心室性不整脈、重度の持続性/症候性洞性徐脈、持続性上室性不整脈、うっ血性心不全を示唆する症状、心筋梗塞と一致するトロポニン-T レベル。薬物関連の毒性により、治療が 2 週間以上中断されます。
サイクル 1 まで (各サイクルは 21 日)
パートA2：治療に伴う有害事象（TEAE）のある参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（39週）
AE は、この治療との因果関係に関係なく、医薬品を投与された参加者におけるあらゆる不都合な医学的出来事として定義されます。 したがって、AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかに関係なく、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。 重篤な AE: 次の結果のいずれかをもたらした AE: 死亡。生命を脅かす;永続的/重大な障害/無能力;入院患者の初期/長期入院;先天異常/先天性欠損症。 TEAE は、治験薬の投与開始時または投与開始後に、安全性フォローアップ訪問で報告または悪化した AE として定義されます。 TEAE には、重篤な TEAE と重篤でない TEAE の両方が含まれていました。
安全フォローアップ訪問まで（39週）
パート A2: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) に基づく検査パラメータでグレード 3 または 4 ([>] 合計の 20 パーセント [%] より大きい) の参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（39週）
検査パラメータ: 血液学および化学。 血液サンプルは、次の血液学パラメーターの分析のために収集されました：ヘモグロビン、赤血球、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）、MCH濃度、平均赤血球容積、網状赤血球、血小板、白血球、好酸球、好塩基球、好中球、リンパ球、単球。 以下の化学パラメーターの分析のために血液サンプルを収集しました：グルコース、血中尿素窒素/尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、マグネシウム、重炭酸塩、無機リン酸塩、総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、クレアチンキナーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素、尿酸、甲状腺刺激ホルモン。 NCI-CTCAE v5.0 に従って、検査パラメータがグレード 3 または 4 (全体の 20% を超える) の参加者の数が、グレード 1 から 5 に分類されて報告されました。グレード 1: 軽度、グレード 2: 中等度。グレード 3: 重度。 グレード 4: 生命を脅かす、グレード 5: 死亡。
安全フォローアップ訪問まで（39週）
パート A2: バイタル サインに臨床的に関連する所見が認められた参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（39週）
バイタル サインには、体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸数が含まれます。 臨床的に関連する所見を持つ参加者の数が報告されました。 臨床的関連性は治験責任医師によって決定されました。
安全フォローアップ訪問まで（39週）
パート A2: 12 誘導心電図 (ECG) に臨床的に重大な異常がある参加者の数
時間枠：安全フォローアップ訪問まで（39週）
ECG パラメータには、PR 間隔、RR 間隔、QT 間隔、QRS 持続時間、QTc 間隔 (フリデリシアの補正法を使用して導出)、および心拍数が含まれていました。 参加者を仰臥位にして、ECG 装置を使用して少なくとも 5 分間休憩した後、12 誘導心電図を記録しました。 臨床的意義は研究者によって決定されました。 12 誘導心電図で臨床的に重大な異常を示した参加者の数が報告されました。
安全フォローアップ訪問まで（39週）
パート A2: Dose Dense スケジュールで投与された M4344 の最大耐用量 (MTD)
時間枠：サイクル 1 まで (各サイクルは 21 日)
NCI-CTCAE v5.0 による MTD は、6 人の参加者で用量制限毒性 (DLT) が 1 つ以下である所定のスケジュールの最高用量として定義されます。 DLT: 関連/おそらく薬物関連: グレード (Gr)4 の好中球減少症が 7 日間以上続く/造血成長因子を必要とする;発熱性好中球減少症; Gr3/4好中球減少症の感染;血小板減少症 Gr3;血小板減少症 Gr4 が 7 日を超えて持続する/造血増殖因子を必要とする;骨髄以外の臓器に対する Gr3/4 毒性。 Gr3/4 ビリルビンの増加がビリルビンのグルクロン酸抱合の阻害によるものでない限り、薬物関連の合併症による死亡;心臓: QTc 延長、Gr2/大心室性不整脈、重度の持続性/症候性洞性徐脈、持続性上室性不整脈、うっ血性心不全を示唆する症状、心筋梗塞と一致するトロポニン-T レベル。薬物関連の毒性により、治療が 2 週間以上中断されます。
サイクル 1 まで (各サイクルは 21 日)
パート B1: 治療に伴う有害事象 (TEAE) のある参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（92.3週）
AE は、この治療との因果関係に関係なく、医薬品を投与された参加者におけるあらゆる不都合な医学的出来事として定義されます。 したがって、AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかに関係なく、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。 重篤な AE: 次の結果のいずれかをもたらした AE: 死亡。生命を脅かす;永続的/重大な障害/無能力;入院患者の初期/長期入院;先天異常/先天性欠損症。 TEAE は、治験薬の投与開始時または投与開始後に、安全性フォローアップ訪問で報告または悪化した AE として定義されます。 TEAE には、重篤な TEAE と重篤でない TEAE の両方が含まれていました。
安全フォローアップまで（92.3週）
パート B1: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 4.0 (NCI-CTCAE v4.0) に基づく検査パラメータがグレード 3 または 4 ([>] 合計の 20 パーセント [%] より大きい) の参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（92.3週）
検査パラメータ: 血液学および化学。 血液サンプルは、次の血液学パラメーターの分析のために収集されました：ヘモグロビン、赤血球、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）、MCH濃度、平均赤血球容積、網状赤血球、血小板、白血球、好酸球、好塩基球、好中球、リンパ球、単球。 以下の化学パラメーターの分析のために血液サンプルを収集しました：グルコース、血中尿素窒素/尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、マグネシウム、重炭酸塩、無機リン酸塩、総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、クレアチンキナーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素、尿酸、甲状腺刺激ホルモン。 NCI-CTCAE v4.0 に従って、検査パラメータがグレード 3 または 4 (全体の 20% 超) の参加者の数は、グレード 1 から 5 に分類されて報告されました。グレード 1: 軽度、グレード 2: 中等度。グレード 3: 重度。 グレード 4: 生命を脅かす、グレード 5: 死亡。
安全フォローアップまで（92.3週）
パート B1: バイタル サインに臨床的に関連する所見が認められた参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（92.3週）
バイタル サインには、体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸数が含まれます。 バイタル サインの臨床的に関連する所見を持つ参加者の数が報告されました。 臨床的関連性は治験責任医師によって決定されました。
安全フォローアップまで（92.3週）
パート B1: 12 誘導心電図 (ECG) に臨床的に重大な異常がある参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（92.3週）
ECG パラメータには、PR 間隔、RR 間隔、QT 間隔、QRS 持続時間、QTc 間隔 (フリデリシアの補正法を使用して導出)、および心拍数が含まれていました。 参加者を仰臥位にして、ECG 装置を使用して少なくとも 5 分間休憩した後、12 誘導心電図を記録しました。 臨床的重要性は治験責任医師によって決定されました。 12 誘導心電図で臨床的に重大な異常を示した参加者の数が報告されました。
安全フォローアップまで（92.3週）
パート B1: カルボプラチンと組み合わせて投与される M4344 (単剤療法) の最大耐用量 (MTD)
時間枠：サイクル 1 まで (各サイクルは 21 日)
NCI-CTCAE v4.0 による MTD は、6 人の参加者で用量制限毒性 (DLT) が 1 つ以下である所定のスケジュールの最高用量として定義されます。 DLT: 関連/おそらく薬物関連: グレード (Gr)4 の好中球減少症が 7 日間以上続く/造血成長因子を必要とする;発熱性好中球減少症; Gr3/4好中球減少症の感染;血小板減少症 Gr3;血小板減少症 Gr4 が 7 日を超えて持続する/造血増殖因子を必要とする;骨髄以外の臓器に対する Gr3/4 毒性。 Gr3/4 ビリルビンの増加がビリルビンのグルクロン酸抱合の阻害によるものでない限り、薬物関連の合併症による死亡;心臓: QTc 延長、Gr2/大心室性不整脈、重度の持続性/症候性洞性徐脈、持続性上室性不整脈、うっ血性心不全を示唆する症状、心筋梗塞と一致するトロポニン-T レベル。薬物関連の毒性により、治療が 2 週間以上中断されます。
サイクル 1 まで (各サイクルは 21 日)
パート C: 国立がん研究所の有害事象共通用語基準 (NCI-CTCAE) バージョン 5.0 による、治療に起因する有害事象 (TEAE) および治療に関連する AE を有する参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（31.1週）
AE：この治療との因果関係に関係なく、医薬品を投与された参加者における不都合な医学的出来事。 したがって、AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかに関係なく、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (検査所見の異常を含む)、症状/疾患である可能性があります。 重篤な AE: 次の結果のいずれかをもたらした AE: 死亡。生命を脅かす;永続的/重大な障害/無能力;入院患者の初期/長期入院;先天異常/先天性欠損症。 TEAE：治験薬の投与開始時または投与開始後に、安全性フォローアップ訪問で報告された/悪化したAE。 TEAE には、重篤な TEAE と重篤でない TEAE の両方が含まれていました。 治療関連のAE：治験薬/治験治療に合理的に関連しています。 AEは、医学的に（薬理学的/臨床的に）、この臨床研究プロトコルで研究中の治験薬/治験治療に起因する可能性があります。
安全フォローアップまで（31.1週）
パート C: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) に基づく検査パラメータがグレード 3 または 4 ([>] 合計の 20 パーセント [%] より大きい) の参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（31.1週）
検査パラメータ: 血液学および化学。 血液サンプルは、次の血液学パラメーターの分析のために収集されました：ヘモグロビン、赤血球、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）、MCH濃度、平均赤血球容積、網状赤血球、血小板、白血球、好酸球、好塩基球、好中球、リンパ球、単球。 以下の化学パラメーターの分析のために血液サンプルを収集しました：グルコース、血中尿素窒素/尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩化物、マグネシウム、重炭酸塩、無機リン酸塩、総ビリルビン、直接ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、クレアチンキナーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素、尿酸、甲状腺刺激ホルモン。 NCI-CTCAE v5.0 に従って、検査パラメータがグレード 3 または 4 (全体の 20% を超える) の参加者の数が、グレード 1 から 5 に分類されて報告されました。グレード 1: 軽度、グレード 2: 中等度。グレード 3: 重度。 グレード 4: 生命の危険、グレード 5: 死亡。
安全フォローアップまで（31.1週）
パート C: バイタル サインで臨床的に関連する結果が得られた参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（31.1週）
バイタル サインには、体温、心拍数、収縮期および拡張期血圧、呼吸数が含まれます。 バイタル サインの臨床的に関連する所見を持つ参加者の数が報告されました。 臨床的関連性は治験責任医師によって決定されました。
安全フォローアップまで（31.1週）
パート C: 12 誘導心電図 (ECG) に臨床的に重大な異常がある参加者の数
時間枠：安全フォローアップまで（31.1週）
ECG パラメータには、PR 間隔、RR 間隔、QT 間隔、QRS 持続時間、QTc 間隔 (フリデリシアの補正法を使用して導出)、および心拍数が含まれていました。 参加者を仰臥位にして、ECG 装置を使用して少なくとも 5 分間休憩した後、12 誘導心電図を記録しました。 臨床的重要性は研究者によって決定されました。 12 誘導心電図で臨床的に重大な異常を示した参加者の数が報告されました。
安全フォローアップまで（31.1週）
パート C: 治験責任医師によって評価された、固形腫瘍バージョン 1.1 (RECIST v1.1) の応答評価基準による客観的応答 (OR) を持つ参加者の割合
時間枠：試験治療の初回投与から6.4年までの時間
OR は、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) の最良の全体奏効の確認された評価として定義されます。 CR は、標的および非標的病変のすべての証拠の消失として定義されます。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30% 減少。
試験治療の初回投与から6.4年までの時間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パート A: M4344 の最大観測血漿濃度 (Cmax)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
Ｃｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: 時間ゼロから M4344 の最後の定量可能な濃度 (AUC0-t) までの血漿濃度時間曲線下の面積
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
時間ゼロから、濃度が定量下限 (LLOQ) 以上であった最後のサンプリング時間 t までの血漿濃度対時間曲線の下の面積。 AUC0-t は、混合対数線形台形規則に従って計算されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の時間ゼロから外挿された無限大までの血漿濃度-時間曲線下の面積 (AUC0-inf)
時間枠：投与前、サイクル1の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
AUC0-t と AUCextra を組み合わせて AUC0-inf を算出した。 AUCextra は、Clast pred/Lambda z によって得られた外挿値を表します。ここで、Clast pred は、測定された血漿濃度が定量下限 (LLOQ) 以上である最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、Lambda z は終末対数線形相の測定された血漿濃度の対数線形回帰分析によって決定された見かけの終末速度定数。
投与前、サイクル1の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達する時間
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
Ｔｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の終末消失半減期 (T1/2)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
排泄半減期 (T1/2) は、体内の薬物の濃度または量が半分に減少するのに必要な時間として定義されました。 T1/2 は、自然対数 2 をラムダ z で割ることによって計算されました。 ラムダ z は、線形回帰法を使用して、対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の見かけのクリアランス (CL/f)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
CL/f は、薬物が正常な生物学的プロセスによって代謝または排除される速度の尺度でした。 CL/f は用量/AUC0-inf として計算され、AUC0-inf は、無限に外挿された濃度対時間曲線の曲線下の総面積を決定することによって推定されました。 AUC0-inf は、AUC0-t + Clast pred/ラムダ Z として計算されました。ここで、Clast pred は、測定された血漿濃度が定量下限 (LLQ) 以上であった最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、ラムダZ は、対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定された見かけの終末速度定数でした。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の終末相 (Vz/f) における分布の見かけの体積
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
Vz/f: 経口投与後の血漿と身体の残りの部分との間の治験薬の分布。 単回投与の場合、Vz/f = 投与量/(AUC0-inf*Lambda Z)、ここで、AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z)。 Clastpred は、測定された血漿濃度が LLOQ 以上であった最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、ラムダ Z = 対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定された見かけの終末速度定数です。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の最大観測血漿濃度 (Racc [Cmax]) の累積比
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
Cmax の蓄積率は、8 日目の投与後の Cmax をサイクル 1 の 1 日目の投与後の Cmax で割った値として計算されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の時間ゼロから最後の定量化可能な濃度 (Racc [AUC0-t]) までの血漿濃度時間曲線下面積の累積比
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
AUC0-t の蓄積率は、8 日目の投与後の AUC0-t を、サイクル 1 の 1 日目の投与後の AUC0-t で割った値として計算されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の用量正規化最大観察血漿濃度 (Cmax/用量)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
正規化された用量は、濃度対時間曲線から直接得られた Cmax を用量で割ったものとして計算されました。 Ｃｍａｘ／用量は、ナノグラム／ミリリットル／ミリグラム（ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）で測定された。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 の時間ゼロから最後のサンプリング時間 (AUC0-t/用量) までの血漿濃度-時間曲線の下の用量正規化領域
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
AUC0-t/Dose は、投与時から最後の測定可能な濃度までの AUC を用量で割った値として定義されました。 AUC0-t/用量は、ナノグラム*時間/ミリリットル/ミリグラム(ng*h/mL/mg)で測定されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間（各サイクルは21日）
パート A: M4344 のゼロ外挿時間から無限大までの全投与期間にわたる濃度-時間曲線下の用量正規化領域 (AUC0-inf/用量)
時間枠：投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 24 時間 (各サイクルは 21 日間)
AUC0-inf/Dose は、無限大に外挿された AUC を用量で割った値として定義されました。
投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 24 時間 (各サイクルは 21 日間)
パートA：固形腫瘍バージョン1.1（RECIST v1.1）の反応評価基準による客観的反応（OR）を有する参加者の割合
時間枠：試験治療の初回投与から4.3年までの時間
OR は、RECIST v1.1 に従って、部分奏効 (PR) または完全奏効 (CR) の最良の全体奏効 (BOR) の確認された評価として定義されました。 CR: 標的病変および非標的病変のすべての証拠の消失。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30 パーセント (%) 減少。
試験治療の初回投与から4.3年までの時間
パート A: 固形腫瘍バージョン 1.1 (RECIST v1.1) の応答評価基準に基づく安定疾患 (SD) の参加者の数
時間枠：試験治療の初回投与から4.3年までの時間
SD は、進行性疾患 (PD) の資格を得るのに十分な増加でも、部分奏効 (PR) の資格を得るのに十分な収縮でもないと定義されます。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30 パーセント (%) 減少。 PD: ベースラインまたは 1 つ以上の新しい病変の出現から記録された最小の SLD を基準として、SLD の少なくとも 20% の増加。
試験治療の初回投与から4.3年までの時間
パート A2: M4344 の最大観測血漿濃度 (Cmax)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
Ｃｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 の時間ゼロから外挿された無限大までの血漿濃度-時間曲線下の面積 (AUC0-inf)
時間枠：投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 12 時間 (各サイクルは 21 日間)
AUC0-t と AUCextra を組み合わせて AUC0-inf を算出した。 AUCextra は、Clast pred/Lambda z によって得られた外挿値を表します。ここで、Clast pred は、測定された血漿濃度が定量下限 (LLOQ) 以上である最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、Lambda z は終末対数線形相の測定された血漿濃度の対数線形回帰分析によって決定された見かけの終末速度定数。
投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 12 時間 (各サイクルは 21 日間)
パート A2: 時間ゼロから M4344 の最後の定量可能な濃度 (AUC0-t) までの血漿濃度時間曲線下の面積
時間枠：投与前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID群）、投与後24時間（QD群）、サイクル1の1日目および8日目（各サイクルは21日々）
時間ゼロから、濃度が定量下限 (LLOQ) 以上であった最後のサンプリング時間 t までの血漿濃度対時間曲線の下の面積。 AUC0-t は、混合対数線形台形規則に従って計算されました。
投与前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID群）、投与後24時間（QD群）、サイクル1の1日目および8日目（各サイクルは21日々）
パート A2: M4344 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達する時間
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
Ｔｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 の終末消失半減期 (T1/2)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
排泄半減期 (T1/2) は、体内の薬物の濃度または量が半分に減少するのに必要な時間として定義されました。 T1/2 は、自然対数 2 をラムダ z で割ることによって計算されました。 ラムダ z は、線形回帰法を使用して、対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 の見かけのクリアランス (CL/f)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
CL/f は、薬物が正常な生物学的プロセスによって代謝または排除される速度の尺度でした。 CL/f は用量/AUC0-inf として計算され、AUC0-inf は、無限に外挿された濃度対時間曲線の曲線下の総面積を決定することによって推定されました。 AUC0-inf は、AUC0-t + Clast pred/ラムダ Z として計算されました。ここで、Clast pred は、測定された血漿濃度が定量下限 (LLQ) 以上であった最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、ラムダZ は、対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定された見かけの終末速度定数でした。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 の終末相 (Vz/f) における分布の見かけの体積
時間枠：投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 12 時間 (各サイクルは 21 日間)
Vz/f: 経口投与後の血漿と身体の残りの部分との間の治験薬の分布。 単回投与の場合、Vz/f = 投与量/(AUC0-inf*Lambda Z)、ここで、AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z)。 Clastpred は、測定された血漿濃度が LLOQ 以上であった最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、ラムダ Z = 対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定された見かけの終末速度定数です。
投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 12 時間 (各サイクルは 21 日間)
パート A2: M4344 の最大観測血漿濃度 (Racc [Cmax]) の累積比
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
Cmax の蓄積率は、8 日目の投与後の Cmax をサイクル 1 の 1 日目の投与後の Cmax で割った値として計算されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 の時間ゼロから最後の定量可能な濃度 (Racc [AUC0-t]) までの血漿濃度時間曲線下面積の累積比
時間枠：投与前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID群）、投与後24時間（QD群）、サイクル1の1日目および8日目（各サイクルは21日々）
AUC0-t の蓄積率は、8 日目の投与後の AUC0-t を、サイクル 1 の 1 日目の投与後の AUC0-t で割った値として計算されました。
投与前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID群）、投与後24時間（QD群）、サイクル1の1日目および8日目（各サイクルは21日々）
パート A2: M4344 の血漿濃度時間曲線 (Racc [AUC]) の下の面積の累積比
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
AUC の蓄積率は、8 日目の投与後の AUC をサイクル 1 の 1 日目の投与後の AUC で割った値として計算されました。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 の用量正規化最大観察血漿濃度 (Cmax/用量)
時間枠：投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
正規化された用量は、濃度対時間曲線から直接得られた Cmax を用量で割ったものとして計算されました。 Ｃｍａｘ／用量は、ナノグラム／ミリリットル／ミリグラム（ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）で測定された。
投与前、サイクル1の1日目および8日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および12時間（各サイクルは21日）
パート A2: M4344 のゼロ外挿時間から無限大までの全投与期間にわたる濃度-時間曲線下の用量正規化領域 (AUC0-inf/用量)
時間枠：投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 12 時間 (各サイクルは 21 日間)
AUC0-inf/Dose は、無限大に外挿された AUC を用量で割った値として定義されました。 AUC0-inf/用量は、ナノグラム*時間/ミリリットル/ミリグラム(ng*h/mL/mg)で測定されました。
投与前、サイクル 1 の投与後 0.5、1、1.5、2、3、4、8、および 12 時間 (各サイクルは 21 日間)
パート A2: M4344 の時間ゼロから最後のサンプリング時間 (AUC0-t/用量) までの血漿濃度-時間曲線の下の用量正規化領域
時間枠：投与前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID群）、投与後24時間（QD群）、サイクル1の1日目および8日目（各サイクルは21日々）
AUC0-t/Dose は、投与時から最後の測定可能な濃度までの AUC を用量で割った値として定義されました。
投与前、0.5、1、2、3、4、6、8、12（BID群）、投与後24時間（QD群）、サイクル1の1日目および8日目（各サイクルは21日々）
パート A2: 固形腫瘍バージョン 1.1 (RECIST v1.1) における反応評価基準に基づく安定疾患 (SD) の参加者の数
時間枠：研究治療の最初の投与から6.2年までの時間
SD は、進行性疾患 (PD) の資格を得るのに十分な増加でも、部分奏効 (PR) の資格を得るのに十分な収縮でもないと定義されます。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30 パーセント (%) 減少。 PD: ベースラインまたは 1 つ以上の新しい病変の出現から記録された最小の SLD を基準として、SLD の少なくとも 20% の増加。
研究治療の最初の投与から6.2年までの時間
パート A2: 固形腫瘍バージョン 1.1 (RECIST v1.1) における反応評価基準による客観的反応 (OR) を有する参加者の割合
時間枠：研究治療の最初の投与から6.2年までの時間
OR は、RECIST v1.1 に従って、部分奏効 (PR) または完全奏効 (CR) の最良の全体奏効 (BOR) の確認された評価として定義されました。 CR: 標的病変および非標的病変のすべての証拠の消失。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30 パーセント (%) 減少。
研究治療の最初の投与から6.2年までの時間
パート B1: M4344 の最大観測血漿濃度 (Cmax)
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
Ｃｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: 時間ゼロから M4344 の最後の定量可能な濃度 (AUC0-t) までの血漿濃度時間曲線下の面積
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
時間ゼロから、濃度が定量下限 (LLOQ) 以上であった最後のサンプリング時間 t までの血漿濃度対時間曲線の下の面積。 AUC0-t は、混合対数線形台形規則に従って計算されました。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 の時間ゼロから外挿された無限大までの血漿濃度-時間曲線下の面積 (AUC0-inf)
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
AUC0-t と AUCextra を組み合わせて AUC0-inf を算出した。 AUCextra は、Clast pred/Lambda z によって得られた外挿値を表します。ここで、Clast pred は、測定された血漿濃度が定量下限 (LLOQ) 以上である最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、Lambda z は終末対数線形相の測定された血漿濃度の対数線形回帰分析によって決定された見かけの終末速度定数。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1:M4344 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達するまでの時間
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
Ｔｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 の終末消失半減期 (T1/2)
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
排泄半減期 (T1/2) は、体内の薬物の濃度または量が半分に減少するのに必要な時間として定義されました。 T1/2 は、自然対数 2 をラムダ z で割ることによって計算されました。 ラムダ z は、線形回帰法を使用して、対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定されました。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 の見かけのクリアランス (CL/f)
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
CL/f は、薬物が正常な生物学的プロセスによって代謝または排除される速度の尺度でした。 CL/f は用量/AUC0-inf として計算され、AUC0-inf は、無限に外挿された濃度対時間曲線の曲線下の総面積を決定することによって推定されました。 AUC0-inf は、AUC0-t + Clast pred/ラムダ Z として計算されました。ここで、Clast pred は、測定された血漿濃度が定量下限 (LLQ) 以上であった最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、ラムダZ は、対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定された見かけの終末速度定数でした。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 の終末相 (Vz/f) における分布の見かけの体積
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
Vz/f: 経口投与後の血漿と身体の残りの部分との間の治験薬の分布。 単回投与の場合、Vz/f = 投与量/(AUC0-inf*Lambda Z)、ここで、AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z)。 Clastpred は、測定された血漿濃度が LLOQ 以上であった最後のサンプリング時点で計算された血漿濃度であり、ラムダ Z = 対数変換された血漿濃度曲線の終末勾配から決定された見かけの終末速度定数です。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 の用量で正規化された最大観測血漿濃度 (Cmax/用量)
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
正規化された用量は、濃度対時間曲線から直接得られた Cmax を用量で割ったものとして計算されました。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 の時間ゼロから最後のサンプリング時間 (AUC0-t/用量) までの血漿濃度-時間曲線下の用量正規化領域
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
AUC0-t/Dose は、投与時から最後の測定可能な濃度までの AUC を用量で割った値として定義されました。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: M4344 のゼロ外挿時間から無限大までの全投与期間にわたる濃度-時間曲線下の用量正規化領域 (AUC0-inf/用量)
時間枠：投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
AUC0-inf/Dose は、無限大に外挿された AUC を用量で割った値として定義されました。
投与前およびサイクル1、2日目の投与後0.5、1、1.5、2、3、4、8および24時間(各サイクルは21日)
パート B1: 固形腫瘍バージョン 1.1 (RECIST v1.1) における反応評価基準による客観的反応 (OR) を有する参加者の割合
時間枠：試験治療の初回投与から5.2年までの時間
OR は、RECIST v1.1 に従って、部分奏効 (PR) または完全奏効 (CR) の最良の全体奏効 (BOR) の確認された評価として定義されました。 CR: 標的病変および非標的病変のすべての証拠の消失。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30 パーセント (%) 減少。
試験治療の初回投与から5.2年までの時間
パート C: 固形腫瘍バージョン (RECIST) 1.1 の応答評価基準に従って、最良の総合応答 (BOR) が確認された参加者の数
時間枠：試験治療の初回投与から6.4年までの時間
確認された BOR は、治療開始日から記録された疾患の進行が記録されるまでに記録された、完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、病勢安定 (SD)、および病勢進行 (PD) のいずれかの最良の奏効として定義されます。 CR: 標的/非標的病変のすべての証拠の消失。 PR: すべての病変の最長直径 (SLD) の合計がベースラインから少なくとも 30% 減少。 SD: PD の資格を得るのに十分な増加でも、PR の資格を得るのに十分な収縮でもない。 PD: SLD の少なくとも 20% の増加。ベースライン/1 つ以上の新しい病変の出現および非標的病変の明確な進行から記録された最小の SLD を基準として採用。
試験治療の初回投与から6.4年までの時間
パート C: 治験責任医師が評価した固形腫瘍バージョン (RECIST) 1.1 の応答評価基準による無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：試験治療の初回投与から6.4年までの時間
PFS は、試験治療の開始から疾患の進行 (PD) または死亡までの時間として定義されます。 PD: ベースラインまたは 1 つ以上の新しい病変の出現から記録された最小の SLD を基準として、SLD の少なくとも 20% の増加。 PFS は、Kaplan-Meier (KM) 推定値を使用して測定されました。
試験治療の初回投与から6.4年までの時間
パート C: 治験責任医師が評価した固形腫瘍バージョン 1.1 (RECIST v1.1) の反応評価基準に基づく反応期間 (DoR)
時間枠：客観的反応の最初の文書化からの時間、最大 6.4 年と評価される
DORは、反応が確認された参加者に対して定義され、客観的反応（完全反応[CR]または部分反応[PR]）の最初の記録から、疾患の進行（PD）または何らかの原因による死亡の最初の記録日までの時間として定義されました。最初に発生した方。 CR: 標的病変および非標的病変のすべての証拠の消失。 PR: すべての病変の SLD がベースラインから少なくとも 30% 減少。 PD: ベースラインまたは 1 つ以上の新しい病変の出現から記録された最小の SLD を参照として、SLD の少なくとも 20% の増加。
客観的反応の最初の文書化からの時間、最大 6.4 年と評価される
パート C: 全生存期間 (OS)
時間枠：試験治療の初回投与から6.4年までの時間
OS は、治療開始から何らかの原因による死亡日までの時間として定義されました。 データ分析の時点でまだ生きていた参加者、またはフォローアップの OS 時間を失った参加者は、最後に記録された日付で打ち切られました。 OS は、Kaplan-Meier (KM) 推定値を使用して測定されました。
試験治療の初回投与から6.4年までの時間
パート C: M4344 の最大観測血漿濃度 (Cmax)
時間枠：サイクル 1、1 日目の投与後 2 時間までの投与前。サイクル 1 の 8 日目およびサイクル 1 の 15 日目の投与後 1 時間までの投与前 (各サイクルは 21 日間)
Ｃｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
サイクル 1、1 日目の投与後 2 時間までの投与前。サイクル 1 の 8 日目およびサイクル 1 の 15 日目の投与後 1 時間までの投与前 (各サイクルは 21 日間)
パート C: 時間ゼロから M4344 の最後の定量可能な濃度 (AUC0-t) の時間までの血漿濃度時間曲線下の面積
時間枠：サイクル 1、1 日目の投与後 2 時間までの投与前。サイクル 1 の 8 日目およびサイクル 1 の 15 日目の投与後 1 時間までの投与前 (各サイクルは 21 日間)
時間ゼロから、濃度が定量下限 (LLOQ) 以上であった最後のサンプリング時間 t までの血漿濃度対時間曲線の下の面積。 AUC0-t は、混合対数線形台形規則に従って計算されました。
サイクル 1、1 日目の投与後 2 時間までの投与前。サイクル 1 の 8 日目およびサイクル 1 の 15 日目の投与後 1 時間までの投与前 (各サイクルは 21 日間)
パート C: M4344 の最大血漿濃度 (Tmax) に到達するまでの時間
時間枠：サイクル 1、1 日目の投与後 2 時間までの投与前。サイクル 1 の 8 日目およびサイクル 1 の 15 日目の投与後 1 時間までの投与前 (各サイクルは 21 日間)
Ｔｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から直接得た。
サイクル 1、1 日目の投与後 2 時間までの投与前。サイクル 1 の 8 日目およびサイクル 1 の 15 日目の投与後 1 時間までの投与前 (各サイクルは 21 日間)

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

協力者

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2015年1月26日

一次修了 (実際)

2021年6月16日

研究の完了 (実際)

2021年9月24日

試験登録日

最初に提出

2014年10月27日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年10月27日

最初の投稿 (見積もり)

2014年10月29日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年3月16日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年3月14日

最終確認日

2023年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (その他の識別子：Other)
  • 2014-003838-86 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

IPD プランの説明

私たちは、臨床試験データの責任ある共有を通じて、公衆衛生の向上に取り組んでいます。 米国と欧州連合の両方で新製品または承認された製品の新しい適応症が承認された後、研究スポンサーおよび/またはその関連会社は、研究プロトコル、匿名化された患者データと研究レベルのデータ、および編集された臨床研究レポートを共有します。正当な研究を実施するために必要な場合、要求に応じて、資格のある科学および医学研究者と。 データを要求する方法の詳細については、当社の Web サイト bit.ly/IPD21 を参照してください。

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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