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Primero en estudio humano de M4344 en participantes con tumores sólidos avanzados

14 de marzo de 2023 actualizado por: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Un estudio abierto de seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético/farmacodinámico de M4344 (anteriormente VX-803) como agente único y en combinación con quimioterapia citotóxica en participantes con tumores sólidos avanzados

El propósito de este estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de múltiples dosis ascendentes del agente único M4344 administrado dos veces por semana (BIW), dos veces al día (BID) o un programa de dosis una vez al día en participantes con tumores sólidos avanzados. Esta investigación es un estudio de tres partes que examina M4344 solo y en combinación con carboplatino para determinar la seguridad y la dosis máxima tolerada.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

97

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • España
      • Barcelona, España
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, España
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, España
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid, España
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia, España
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"
  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-5901
        • University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Estados Unidos, 8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin
  • Países Bajos
      • Rotterdam, Países Bajos, 3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • Reino Unido
    • Greater London
      • London, Greater London, Reino Unido, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Reino Unido
        • Royal Marsden Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Parte A, A2 y A3: Participantes con un tumor sólido avanzado maligno confirmado histológica o citológicamente, para los cuales no hay una terapia estándar disponible que pueda brindar un beneficio clínico
  • Parte B1: Participantes con un tumor sólido avanzado maligno confirmado histológica o citológicamente, para los cuales no hay una terapia estándar disponible que pueda brindar un beneficio clínico y/o los participantes deben haber progresado después de al menos 1 régimen de quimioterapia previo en el entorno metastásico, y para los cuales carboplatino se consideraría estándar de atención.
  • Parte C: Participantes con 1 tumor sólido avanzado maligno confirmado histológica o citológicamente para el cual no hay una terapia estándar recomendada disponible (es decir, participantes que han agotado todas las opciones de atención estándar de acuerdo con la Guía de la Red Nacional Integral del Cáncer [NCCN]) que puede transmitir beneficio, y cuyo tumor tiene al menos 1 de los siguientes biomarcadores según lo determinado por un ensayo de ensayo central o por un ensayo con estado regulatorio apropiado: - C1 o C4: mutaciones de pérdida de función en el gen ARID1A - C2 o C5: pérdida - mutaciones de función en los genes ATRX y/o DAXX - C3 o C6: mutación de pérdida de función en el gen mutado de la ataxia telangiectasia (ATM) - Esta evaluación obligatoria de biomarcadores debe realizarse durante la detección en una biopsia de tumor fresco (o una biopsia obtenida después del final del régimen de tratamiento anterior). Si esto no es posible por razones médicas, se puede usar el material tumoral de archivo disponible (los datos históricos no se deben usar para confirmar el estado de los biomarcadores)
  • Enfermedad medible ya sea según criterios RECIST (Versión 1.1)
  • Estado funcional de la OMS de 0 o 1
  • Esperanza de vida mayor o igual a (>=) 12 semanas
  • Índices hematológicos y bioquímicos dentro de rangos aceptables en el Screening
  • Podrían aplicarse otros criterios de inclusión definidos en el protocolo

Criterio de exclusión:

  • Radioterapia, a menos que sea un curso breve de terapia paliativa, terapia endocrina, terapia específica de diana, inmunoterapia o quimioterapia durante las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina-C, y 4 semanas para medicamentos en investigación) o 4 semividas del fármaco antes primera dosis del fármaco del estudio, la que sea mayor
  • Parte B1: Más de 6 ciclos de terapia previa con carboplatino
  • Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1, que en opinión del investigador no deben excluir al participante.
  • Parte B1: cualquier antecedente conocido de trombocitopenia de grado 4 con cualquier régimen de quimioterapia anterior
  • Metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas, estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Se excluyen las participantes femeninas que ya están embarazadas o amamantando, o que planean quedar embarazadas dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres participantes en edad fértil deben cumplir con las pautas de anticoncepción. Las participantes femeninas se considerarán no fértiles si se han sometido a una histerectomía quirúrgica u ovariectomía bilateral o han tenido amenorrea durante más de 2 años con un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas.
  • Los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar cumplir con las pautas de anticoncepción. Se excluyen los hombres con parejas embarazadas o lactantes o parejas que planean quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
  • Cirugía mayor menor o igual a (<=) 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o recuperación incompleta de un procedimiento quirúrgico mayor anterior
  • Condiciones médicas comórbidas graves, incluida la enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Podrían aplicarse otros criterios de exclusión definidos en el protocolo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Parte A: M4344 10 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 10 miligramos (mg) por vía oral dos veces por semana (BIW) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 10 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 10 miligramos (mg) por vía oral dos veces por semana (BIW) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 20 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 20 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 20 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 20 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 40 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 40 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 40 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 40 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 80 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 80 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 80 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 80 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 160 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 160 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 160 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 160 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 300 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 300 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 300 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 300 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 450 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 450 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 450 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 450 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 700 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 700 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 700 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 700 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 1050 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 1050 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 1050 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 1050 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A: M4344 1200 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 1200 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 1200 mg BIW
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 1200 mg por vía oral BIW hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A2: M4344 100 mg BID
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 100 mg por vía oral dos veces al día (BID) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 100 mg dos veces al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 100 mg por vía oral dos veces al día (BID) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A2: M4344 150 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 150 mg por vía oral una vez al día (QD) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 150 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 150 mg por vía oral una vez al día (QD) hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A2: M4344 250 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 250 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 250 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 250 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte A2: M4344 350 mg QD
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 350 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 350 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 350 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte B1: M4344 350 mg + carboplatino
Los participantes recibieron M4344 a una dosis de 350 mg por vía oral los días 2 y 9 en combinación con una infusión intravenosa de carboplatino a una dosis de Área bajo la curva de concentración versus tiempo 5 (AUC5) el día 1 de un ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad. muerte, toxicidad inaceptable, inicio de nuevo tratamiento contra el cáncer o retiro del estudio.
Droga: M4344 350 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 350 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Droga: Carboplatino
Los participantes recibieron una infusión intravenosa de carboplatino a una dosis de Area Under Curve5 (AUC5) el día 1 del ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable, inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o retiro del estudio.
Experimental: Parte B1: M4344 400 mg + carboplatino
Los participantes recibieron M4344 a una dosis de 400 mg por vía oral el día 2 y el día 9 en combinación con una infusión intravenosa de carboplatino a una dosis de AUC5 el día 1 del ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable, se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer. o abandono del estudio.
Droga: Carboplatino
Los participantes recibieron una infusión intravenosa de carboplatino a una dosis de Area Under Curve5 (AUC5) el día 1 del ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable, inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o retiro del estudio.
Droga: M4344 400 miligramos
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 400 mg por vía oral el día 2 y el día 9 hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte B1: M4344 500 mg + carboplatino
Los participantes recibieron M4344 a una dosis de 500 mg por vía oral el día 2 y el día 9 en combinación con una infusión intravenosa de carboplatino a una dosis de AUC5 el día 1 del ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable, nuevo tratamiento contra el cáncer se inició o abandono del estudio.
Droga: Carboplatino
Los participantes recibieron una infusión intravenosa de carboplatino a una dosis de Area Under Curve5 (AUC5) el día 1 del ciclo de 21 días hasta la progresión de la enfermedad, muerte, toxicidad inaceptable, inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o retiro del estudio.
Droga: M4344 500 miligramos
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 500 mg por vía oral el día 2 y el día 9 hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803
Experimental: Parte C: M4344 250 mg QD
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 250 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Droga: M4344 250 mg una vez al día
Los participantes recibieron M4344 en una dosis de 250 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad inaceptable, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer o el retiro del estudio.
Otros nombres:
  • VX-803

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte A: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Un AA se define como cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico, independientemente de la relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento, independientemente de si se considera relacionado con el medicamento. EA grave: EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; en peligro la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial/prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Los TEAE se definen como AA que se informaron o empeoraron durante o después del inicio de la dosificación del fármaco del estudio a través de la visita de seguimiento de seguridad. Los TEAE incluyeron TEAE graves y no graves.
hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Parte A: número de participantes con grado 3 o 4 (mayor que [>] 20 por ciento [%] del total) en parámetros de laboratorio según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Periodo de tiempo: hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Parámetros de laboratorio: hematología y química. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros hematológicos: hemoglobina, eritrocitos, hemoglobina corpuscular media (MCH), concentración de MCH, volumen corpuscular medio, reticulocitos, plaquetas, leucocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros químicos: glucosa, nitrógeno ureico en sangre/urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, cloruro, magnesio, bicarbonato, fosfato inorgánico, bilirrubina total, bilirrubina directa, proteína total, albúmina, creatina quinasa, Fosfatasa alcalina, Aspartato aminotransferasa, Alanina aminotransferasa, Lactato deshidrogenasa, Ácido úrico, Hormona estimulante de la tiroides. El número de participantes con grado 3 o 4 (>20 % del total) en los parámetros de laboratorio se informó según NCI-CTCAE v4.0 clasificados de grado 1 a 5. Grado 1: leve, grado 2: moderado; Grado 3: Severo. Grado 4: Amenaza para la vida y Grado 5: Muerte.
hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Parte A: número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en signos vitales
Periodo de tiempo: hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Los signos vitales incluyeron temperatura corporal, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia respiratoria. Se informó el número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en los signos vitales. La relevancia clínica fue decidida por el investigador.
hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Parte A: número de participantes con anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Los parámetros del ECG incluyeron el intervalo PR, el intervalo RR, el intervalo QT, la duración del QRS, los intervalos QTc (obtenidos mediante el método de corrección de Fridericia) y la frecuencia cardíaca. Se registró un ECG de 12 derivaciones con el participante en posición supina después de un descanso de al menos 5 minutos usando una máquina de ECG. El significado clínico fue decidido por el investigador. Se informó el número de participantes con anomalías clínicamente significativas en los ECG de 12 derivaciones.
hasta visita de seguimiento de seguridad (semana 124.9)
Parte A: Dosis máxima tolerada (MTD) de M4344 administrada dos veces por semana (BIW)
Periodo de tiempo: hasta el Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La MTD según NCI-CTCAE v4.0 se define como la dosis más alta para un programa determinado en la que no hay más de 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT) en 6 participantes. DLT: como relacionado/posiblemente relacionado con el fármaco: Grado de neutropenia (Gr)4 durante > 7 días de duración/que requiere factores de crecimiento hemopoyéticos; Neutropenia febril; Infección con neutropenia Gr3/4; Trombocitopenia Gr3; Trombocitopenia Gr4 durante > 7 días de duración/que requiere factores de crecimiento hemopoyéticos; Gr3/4 toxicidad para otros órganos además de la médula ósea; Gr3/4 aumento de la bilirrubina a menos que el aumento se deba a la inhibición de la glucuronidación de la bilirrubina; Muerte por complicaciones relacionadas con medicamentos; Cardíaco: prolongación del intervalo QTc, Gr2/arritmia ventricular mayor, bradicardia sinusal grave sostenida/sintomática, arritmia supraventricular persistente, síntomas que sugieren insuficiencia cardíaca congestiva, nivel de troponina-T compatible con infarto de miocardio; la toxicidad relacionada con el fármaco provoca la interrupción del tratamiento durante > 2 semanas.
hasta el Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Un AA se define como cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico, independientemente de la relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento, independientemente de si se considera relacionado con el medicamento. EA grave: EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; en peligro la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial/prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Los TEAE se definen como AA que se informaron o empeoraron durante o después del inicio de la dosificación del fármaco del estudio a través de la visita de seguimiento de seguridad. Los TEAE incluyeron TEAE graves y no graves.
hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Parte A2: número de participantes con grado 3 o 4 (mayor que [>] 20 por ciento [%] del total) en parámetros de laboratorio según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Parámetros de laboratorio: hematología y química. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros hematológicos: hemoglobina, eritrocitos, hemoglobina corpuscular media (MCH), concentración de MCH, volumen corpuscular medio, reticulocitos, plaquetas, leucocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros químicos: glucosa, nitrógeno ureico en sangre/urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, cloruro, magnesio, bicarbonato, fosfato inorgánico, bilirrubina total, bilirrubina directa, proteína total, albúmina, creatina quinasa, Fosfatasa alcalina, Aspartato aminotransferasa, Alanina aminotransferasa, Lactato deshidrogenasa, Ácido úrico, Hormona estimulante de la tiroides. El número de participantes con Grado 3 o 4 (>20 % del total) en los parámetros de laboratorio se informó según NCI-CTCAE v5.0 clasificados de Grado 1 a 5. Grado 1: leve, Grado 2: moderado; Grado 3: Severo. Grado 4: Amenaza para la vida y Grado 5: Muerte.
hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Parte A2: Número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en signos vitales
Periodo de tiempo: hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Los signos vitales incluyeron temperatura corporal, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia respiratoria. Se informó el número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes. La relevancia clínica fue decidida por el investigador.
hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Parte A2: Número de participantes con anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Los parámetros del ECG incluyeron el intervalo PR, el intervalo RR, el intervalo QT, la duración del QRS, los intervalos QTc (obtenidos mediante el método de corrección de Fridericia) y la frecuencia cardíaca. Se registró un ECG de 12 derivaciones con el participante en posición supina después de un descanso de al menos 5 minutos usando una máquina de ECG. El significado clínico fue determinado por el investigador. Se informó el número de participantes con anomalías clínicamente significativas en los ECG de 12 derivaciones.
hasta la visita de seguimiento de seguridad (semana 39)
Parte A2: Dosis máxima tolerada (MTD) de M4344 administrada con un programa de dosis densa
Periodo de tiempo: hasta el Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La MTD según NCI-CTCAE v5.0 se define como la dosis más alta para un programa dado en el que no hay más de 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT) en 6 participantes. DLT: como relacionado/posiblemente relacionado con el fármaco: Grado de neutropenia (Gr)4 durante > 7 días de duración/que requiere factores de crecimiento hemopoyéticos; Neutropenia febril; Infección con neutropenia Gr3/4; Trombocitopenia Gr3; Trombocitopenia Gr4 durante > 7 días de duración/que requiere factores de crecimiento hemopoyéticos; Gr3/4 toxicidad para otros órganos además de la médula ósea; Gr3/4 aumento de la bilirrubina a menos que el aumento se deba a la inhibición de la glucuronidación de la bilirrubina; Muerte por complicaciones relacionadas con medicamentos; Cardíaco: prolongación del intervalo QTc, Gr2/arritmia ventricular mayor, bradicardia sinusal grave sostenida/sintomática, arritmia supraventricular persistente, síntomas que sugieren insuficiencia cardíaca congestiva, nivel de troponina-T compatible con infarto de miocardio; la toxicidad relacionada con el fármaco provoca la interrupción del tratamiento durante > 2 semanas.
hasta el Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Un AA se define como cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico, independientemente de la relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento, independientemente de si se considera relacionado con el medicamento. EA grave: EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; en peligro la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial/prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Los TEAE se definen como AA que se informaron o empeoraron durante o después del inicio de la dosificación del fármaco del estudio a través de la visita de seguimiento de seguridad. Los TEAE incluyeron TEAE graves y no graves.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Parte B1: número de participantes con grado 3 o 4 (mayor que [>] 20 por ciento [%] del total) en parámetros de laboratorio según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Parámetros de laboratorio: hematología y química. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros hematológicos: hemoglobina, eritrocitos, hemoglobina corpuscular media (MCH), concentración de MCH, volumen corpuscular medio, reticulocitos, plaquetas, leucocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros químicos: glucosa, nitrógeno ureico en sangre/urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, cloruro, magnesio, bicarbonato, fosfato inorgánico, bilirrubina total, bilirrubina directa, proteína total, albúmina, creatina quinasa, Fosfatasa alcalina, Aspartato aminotransferasa, Alanina aminotransferasa, Lactato deshidrogenasa, Ácido úrico, Hormona estimulante de la tiroides. El número de participantes con grado 3 o 4 (>20 % del total) en los parámetros de laboratorio se informó según NCI-CTCAE v4.0 clasificados de grado 1 a 5. Grado 1: leve, grado 2: moderado; Grado 3: Severo. Grado 4: Amenaza para la vida y Grado 5: Muerte.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Parte B1: Número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en signos vitales
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Los signos vitales incluyeron temperatura corporal, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia respiratoria. Se informó el número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en los signos vitales. La relevancia clínica fue decidida por el investigador.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Parte B1: Número de participantes con anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Los parámetros del ECG incluyeron el intervalo PR, el intervalo RR, el intervalo QT, la duración del QRS, los intervalos QTc (obtenidos mediante el método de corrección de Fridericia) y la frecuencia cardíaca. Se registró un ECG de 12 derivaciones con el participante en posición supina después de un descanso de al menos 5 minutos usando una máquina de ECG. El significado clínico fue determinado por el investigador. Se informó el número de participantes con anomalías clínicamente significativas en los ECG de 12 derivaciones.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 92.3)
Parte B1: Dosis máxima tolerada (MTD) de M4344 (monoterapia) administrada en combinación con carboplatino
Periodo de tiempo: hasta el Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La MTD según NCI-CTCAE v4.0 se define como la dosis más alta para un programa determinado en la que no hay más de 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT) en 6 participantes. DLT: como relacionado/posiblemente relacionado con el fármaco: Grado de neutropenia (Gr)4 durante > 7 días de duración/que requiere factores de crecimiento hemopoyéticos; Neutropenia febril; Infección con neutropenia Gr3/4; Trombocitopenia Gr3; Trombocitopenia Gr4 durante > 7 días de duración/que requiere factores de crecimiento hemopoyéticos; Gr3/4 toxicidad para otros órganos además de la médula ósea; Gr3/4 aumento de la bilirrubina a menos que el aumento se deba a la inhibición de la glucuronidación de la bilirrubina; Muerte por complicaciones relacionadas con medicamentos; Cardíaco: prolongación del intervalo QTc, Gr2/arritmia ventricular mayor, bradicardia sinusal grave sostenida/sintomática, arritmia supraventricular persistente, síntomas que sugieren insuficiencia cardíaca congestiva, nivel de troponina-T compatible con infarto de miocardio; la toxicidad relacionada con el fármaco provoca la interrupción del tratamiento durante > 2 semanas.
hasta el Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte C: número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y EA relacionados con el tratamiento según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
EA: cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico, independientemente de la relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluido un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma/enfermedad asociado temporalmente con el uso de un medicamento, independientemente de si se considera relacionado con el medicamento. EA grave: EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; en peligro la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial/prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento. EAET: AA que se informaron/empeoraron en/después del inicio de la dosificación del fármaco del estudio a través de la visita de seguimiento de seguridad. Los TEAE incluyeron TEAE graves y no graves. AA relacionados con el tratamiento: razonablemente relacionados con el fármaco del estudio/tratamiento del estudio. El AE podría atribuirse médicamente (farmacológicamente/clínicamente) al fármaco del estudio/tratamiento del estudio en estudio en este protocolo de estudio clínico.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Parte C: número de participantes con grado 3 o 4 (mayor que [>] 20 por ciento [%] del total) en los parámetros de laboratorio según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Parámetros de laboratorio: hematología y química. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros hematológicos: hemoglobina, eritrocitos, hemoglobina corpuscular media (MCH), concentración de MCH, volumen corpuscular medio, reticulocitos, plaquetas, leucocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de los siguientes parámetros químicos: glucosa, nitrógeno ureico en sangre/urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, cloruro, magnesio, bicarbonato, fosfato inorgánico, bilirrubina total, bilirrubina directa, proteína total, albúmina, creatina quinasa, Fosfatasa alcalina, Aspartato aminotransferasa, Alanina aminotransferasa, Lactato deshidrogenasa, Ácido úrico, Hormona estimulante de la tiroides. El número de participantes con Grado 3 o 4 (>20 % del total) en los parámetros de laboratorio se informó según NCI-CTCAE v5.0 clasificados de Grado 1 a 5. Grado 1: leve, Grado 2: moderado; Grado 3: Severo. Grado 4: Amenaza para la vida y Grado 5: Muerte.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Parte C: Número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en los signos vitales
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Los signos vitales incluyeron temperatura corporal, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia respiratoria. Se informó el número de participantes con hallazgos clínicamente relevantes en los signos vitales. La relevancia clínica fue decidida por el investigador.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Parte C: número de participantes con anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
Periodo de tiempo: hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Los parámetros del ECG incluyeron el intervalo PR, el intervalo RR, el intervalo QT, la duración del QRS, los intervalos QTc (obtenidos mediante el método de corrección de Fridericia) y la frecuencia cardíaca. Se registró un ECG de 12 derivaciones con el participante en posición supina después de un descanso de al menos 5 minutos usando una máquina de ECG. El significado clínico fue determinado por el investigador. Se informó el número de participantes con anomalías clínicamente significativas en los ECG de 12 derivaciones.
hasta Seguimiento de Seguridad (Semana 31.1)
Parte C: Porcentaje de participantes con respuesta objetiva (OR) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1) evaluados por el investigador
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
OR se define como la evaluación confirmada de la mejor respuesta general de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR). RC se define como la desaparición de toda evidencia de lesiones diana y no diana. PR: al menos un 30 % de reducción desde el inicio en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte A: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración plasmática frente al tiempo.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-t) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo t en el que la concentración estaba en el límite inferior de cuantificación (LLOQ) o por encima de él. AUC0-t se calculó de acuerdo con la regla trapezoidal log-lineal mixta.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta el infinito (AUC0-inf) de M4344
Periodo de tiempo: Pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas post-dosis en el Ciclo 1 Día 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-inf se calculó combinando AUC0-t y AUCextra. AUCextra representa un valor extrapolado obtenido por Clast pred/Lambda z, donde Clast pred fue la concentración plasmática calculada en el último punto de tiempo de muestreo en el que la concentración plasmática medida está en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) y Lambda z fue la constante de velocidad terminal aparente determinada por análisis de regresión lineal logarítmica de las concentraciones plasmáticas medidas de la fase lineal logarítmica terminal.
Pre-dosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas post-dosis en el Ciclo 1 Día 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Tmax se obtuvo directamente de la concentración plasmática frente a la curva de tiempo.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Vida media de eliminación terminal (T1/2) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La vida media de eliminación (T1/2) se definió como el tiempo requerido para que la concentración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mitad. T1/2 se calculó por logaritmo natural 2 dividido por Lambda z. Lambda z se determinó a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente mediante el método de regresión lineal.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Juego aparente (CL/f) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
CL/f era una medida de la velocidad a la que un fármaco se metabolizaba o eliminaba mediante procesos biológicos normales. CL/f se calculó como Dosis/AUC0-inf, donde AUC0-inf se estimó determinando el área total bajo la curva de la curva de concentración frente al tiempo extrapolada al infinito. AUC0-inf se calculó como AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, donde Clast pred fue la concentración plasmática calculada en el último momento de muestreo en el que la concentración plasmática medida estaba en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLQ) y Lambda Z era la constante de velocidad terminal aparente determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración en plasma transformada logarítmicamente.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Volumen aparente de distribución durante la fase terminal (Vz/f) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Vz/f: la distribución de un fármaco en estudio entre el plasma y el resto del cuerpo después de la dosificación oral. Para dosis única Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), donde AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred fue la concentración plasmática calculada en el último momento de muestreo en el que la concentración plasmática medida estaba en o por encima del LLOQ y Lambda Z = la constante de velocidad terminal aparente determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Relación de acumulación para la concentración plasmática máxima observada (Racc [Cmax]) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La relación de acumulación de Cmax se calculó como Cmax, después de la dosificación el Día 8 dividida por Cmax, después de la dosificación el Día 1 del Ciclo 1.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Relación de acumulación para el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (Racc [AUC0-t]) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
El índice de acumulación de AUC0-t se calculó como AUC0-t, después de la dosificación el Día 8 dividido por AUC0-t, después de la dosificación el Día 1 del Ciclo 1.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Concentración plasmática máxima observada normalizada por dosis (Cmax/Dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La dosis normalizada se calculó como la Cmax obtenida directamente de la curva de concentración frente al tiempo dividida por la dosis. La Cmax/dosis se midió en nanogramos por mililitro por miligramo (ng/mL/mg).
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Área normalizada de dosis bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (AUC0-t/dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-t/Dosis se definió como el AUC desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última concentración medible dividida por la dosis. El AUC0-t/dosis se midió en nanogramos*hora por mililitro por miligramo (ng*h/mL/mg).
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Área normalizada de dosis bajo la curva de concentración-tiempo durante todo el período de tiempo de dosificación desde el tiempo cero extrapolado hasta el infinito (AUC0-inf/dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-inf/Dosis se definió como el AUC extrapolada al infinito dividida por la dosis.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A: Porcentaje de Participantes con Respuesta Objetiva (OR) Según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 4,3 años
El OR se definió como la evaluación confirmada de la mejor respuesta global (BOR) de respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) según RECIST v1.1. CR: Desaparición de toda evidencia de lesiones diana y no diana. PR: Al menos 30 por ciento (%) de reducción desde el inicio en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 4,3 años
Parte A: Número de participantes con enfermedad estable (DE) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 4,3 años
SD se define como ni un aumento suficiente para calificar para la progresión de la enfermedad (PD) ni una reducción suficiente para calificar para una respuesta parcial (PR). PR: al menos 30 por ciento (%) de reducción desde el inicio en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones. PD: al menos un 20% de aumento de la DSL, tomando como referencia la DSL más pequeña registrada desde el inicio o la aparición de 1 o más nuevas lesiones.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 4,3 años
Parte A2: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración plasmática frente al tiempo.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta el infinito (AUC0-inf) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-inf se calculó combinando AUC0-t y AUCextra. AUCextra representa un valor extrapolado obtenido por Clast pred/Lambda z, donde Clast pred fue la concentración plasmática calculada en el último punto de tiempo de muestreo en el que la concentración plasmática medida está en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) y Lambda z fue la constante de velocidad terminal aparente determinada por análisis de regresión lineal logarítmica de las concentraciones plasmáticas medidas de la fase lineal logarítmica terminal.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-t) de M4344
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (en brazos BID), 24 horas después de la dosis (en brazos QD) el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo t en el que la concentración estaba en el límite inferior de cuantificación (LLOQ) o por encima de él. AUC0-t se calculó de acuerdo con la regla trapezoidal log-lineal mixta.
Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (en brazos BID), 24 horas después de la dosis (en brazos QD) el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Tmax se obtuvo directamente de la concentración plasmática frente a la curva de tiempo.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Vida media de eliminación terminal (T1/2) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La vida media de eliminación (T1/2) se definió como el tiempo requerido para que la concentración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mitad. T1/2 se calculó por logaritmo natural 2 dividido por Lambda z. Lambda z se determinó a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente mediante el método de regresión lineal.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Juego aparente (CL/f) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
CL/f era una medida de la velocidad a la que un fármaco se metabolizaba o eliminaba mediante procesos biológicos normales. CL/f se calculó como Dosis/AUC0-inf, donde AUC0-inf se estimó determinando el área total bajo la curva de la curva de concentración frente al tiempo extrapolada al infinito. AUC0-inf se calculó como AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, donde Clast pred fue la concentración plasmática calculada en el último momento de muestreo en el que la concentración plasmática medida estaba en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLQ) y Lambda Z era la constante de velocidad terminal aparente determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración en plasma transformada logarítmicamente.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Volumen aparente de distribución durante la fase terminal (Vz/f) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Vz/f: la distribución de un fármaco en estudio entre el plasma y el resto del cuerpo después de la dosificación oral. Para dosis única Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), donde AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred fue la concentración plasmática calculada en el último momento de muestreo en el que la concentración plasmática medida estaba en o por encima del LLOQ y Lambda Z = la constante de velocidad terminal aparente determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Relación de acumulación para la concentración plasmática máxima observada (Racc [Cmax]) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La relación de acumulación de Cmax se calculó como Cmax, después de la dosificación el Día 8 dividida por Cmax, después de la dosificación el Día 1 del Ciclo 1.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Relación de acumulación para el área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (Racc [AUC0-t]) de M4344
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (en brazos BID), 24 horas después de la dosis (en brazos QD) el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
El índice de acumulación de AUC0-t se calculó como AUC0-t, después de la dosificación el Día 8 dividido por AUC0-t, después de la dosificación el Día 1 del Ciclo 1.
Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (en brazos BID), 24 horas después de la dosis (en brazos QD) el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Relación de acumulación para el área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (Racc [AUC]) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La relación de acumulación de AUC se calculó como AUC, después de la dosificación el Día 8 dividida por el AUC, después de la dosificación el Día 1 del Ciclo 1.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Concentración plasmática máxima observada normalizada por dosis (Cmax/Dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La dosis normalizada se calculó como la Cmax obtenida directamente de la curva de concentración frente al tiempo dividida por la dosis. La Cmax/dosis se midió en nanogramos por mililitro por miligramo (ng/mL/mg).
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Área normalizada de dosis bajo la curva de concentración-tiempo durante todo el período de tiempo de dosificación desde el tiempo cero extrapolado hasta el infinito (AUC0-inf/dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-inf/Dosis se definió como el AUC extrapolada al infinito dividida por la dosis. AUC0-inf/Dosis se midió en nanogramos*hora por mililitro por miligramo (ng*h/mL/mg).
Antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 12 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Área normalizada de dosis bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (AUC0-t/dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (en brazos BID), 24 horas después de la dosis (en brazos QD) el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-t/Dosis se definió como el AUC desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última concentración medible dividida por la dosis.
Predosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (en brazos BID), 24 horas después de la dosis (en brazos QD) el Día 1 y el Día 8 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte A2: Número de participantes con enfermedad estable (DE) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,2 años
SD se define como ni un aumento suficiente para calificar para la progresión de la enfermedad (PD) ni una reducción suficiente para calificar para una respuesta parcial (PR). PR: al menos 30 por ciento (%) de reducción desde el inicio en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones. PD: al menos un 20% de aumento de la DSL, tomando como referencia la DSL más pequeña registrada desde el inicio o la aparición de 1 o más nuevas lesiones.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,2 años
Parte A2: Porcentaje de Participantes con Respuesta Objetiva (OR) Según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,2 años
El OR se definió como la evaluación confirmada de la mejor respuesta global (BOR) de respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) según RECIST v1.1. CR: Desaparición de toda evidencia de lesiones diana y no diana. PR: Al menos 30 por ciento (%) de reducción desde el inicio en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,2 años
Parte B1: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración plasmática frente al tiempo.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-t) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo t en el que la concentración estaba en el límite inferior de cuantificación (LLOQ) o por encima de él. AUC0-t se calculó de acuerdo con la regla trapezoidal log-lineal mixta.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta el infinito (AUC0-inf) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-inf se calculó combinando AUC0-t y AUCextra. AUCextra representa un valor extrapolado obtenido por Clast pred/Lambda z, donde Clast pred fue la concentración plasmática calculada en el último punto de tiempo de muestreo en el que la concentración plasmática medida está en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) y Lambda z fue la constante de velocidad terminal aparente determinada por análisis de regresión lineal logarítmica de las concentraciones plasmáticas medidas de la fase lineal logarítmica terminal.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Tmax se obtuvo directamente de la concentración plasmática frente a la curva de tiempo.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Vida media de eliminación terminal (T1/2) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La vida media de eliminación (T1/2) se definió como el tiempo requerido para que la concentración o cantidad de fármaco en el cuerpo se reduzca a la mitad. T1/2 se calculó por logaritmo natural 2 dividido por Lambda z. Lambda z se determinó a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente mediante el método de regresión lineal.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Juego aparente (CL/f) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
CL/f era una medida de la velocidad a la que un fármaco se metabolizaba o eliminaba mediante procesos biológicos normales. CL/f se calculó como Dosis/AUC0-inf, donde AUC0-inf se estimó determinando el área total bajo la curva de la curva de concentración frente al tiempo extrapolada al infinito. AUC0-inf se calculó como AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, donde Clast pred fue la concentración plasmática calculada en el último momento de muestreo en el que la concentración plasmática medida estaba en o por encima del límite inferior de cuantificación (LLQ) y Lambda Z era la constante de velocidad terminal aparente determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración en plasma transformada logarítmicamente.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Volumen aparente de distribución durante la fase terminal (Vz/f) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Vz/f: la distribución de un fármaco en estudio entre el plasma y el resto del cuerpo después de la dosificación oral. Para dosis única Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), donde AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred fue la concentración plasmática calculada en el último momento de muestreo en el que la concentración plasmática medida estaba en o por encima del LLOQ y Lambda Z = la constante de velocidad terminal aparente determinada a partir de la pendiente terminal de la curva de concentración plasmática transformada logarítmicamente.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Concentración plasmática máxima observada normalizada por dosis (Cmax/Dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La dosis normalizada se calculó como la Cmax obtenida directamente de la curva de concentración frente al tiempo dividida por la dosis.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Área normalizada de dosis bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (AUC0-t/dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-t/Dosis se definió como el AUC desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última concentración medible dividida por la dosis.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Área normalizada de dosis bajo la curva de concentración-tiempo durante todo el período de tiempo de dosificación desde el tiempo cero extrapolado hasta el infinito (AUC0-inf/dosis) de M4344
Periodo de tiempo: Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
AUC0-inf/Dosis se definió como el AUC extrapolada al infinito dividida por la dosis.
Antes de la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el Día 2 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte B1: Porcentaje de Participantes con Respuesta Objetiva (OR) Según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 5,2 años
El OR se definió como la evaluación confirmada de la mejor respuesta global (BOR) de respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) según RECIST v1.1. CR: Desaparición de toda evidencia de lesiones diana y no diana. PR: Al menos 30 por ciento (%) de reducción desde el inicio en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 5,2 años
Parte C: número de participantes con la mejor respuesta general confirmada (BOR) según los criterios de evaluación de respuesta en la versión de tumores sólidos (RECIST) 1.1
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
La BOR confirmada se define como la mejor respuesta de cualquier respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD) registrada desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad. CR: Desaparición de toda evidencia de lesiones diana/no diana. PR: al menos un 30 % de reducción desde el valor inicial en la suma del diámetro más largo (SLD) de todas las lesiones. SD: Ni aumento suficiente para calificar para PD ni reducción suficiente para calificar para PR. PD: al menos un aumento del 20% en la DSL, tomando como referencia la DSL más pequeña registrada desde el inicio/aparición de 1 o más lesiones nuevas y progresión inequívoca de lesiones no diana.
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
Parte C: Supervivencia libre de progresión (PFS) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión (RECIST) 1.1 evaluados por el investigador
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
La SLP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad (EP) o la muerte. PD: al menos un 20% de aumento de la DSL, tomando como referencia la DSL más pequeña registrada desde el inicio o la aparición de 1 o más nuevas lesiones. La SLP se midió utilizando estimaciones de Kaplan-Meier (KM).
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
Parte C: Duración de la respuesta (DoR) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1), evaluados por el investigador
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera documentación de respuesta objetiva, evaluado hasta 6,4 años
DOR se definió para participantes con respuesta confirmada, como el tiempo desde la primera documentación de respuesta objetiva (Respuesta Completa [CR] o Respuesta Parcial [PR]) hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. CR: Desaparición de toda evidencia de lesiones diana y no diana. PR: Al menos 30% de reducción desde el inicio en la SLD de todas las lesiones. PD: Al menos un aumento del 20% en la DSL, tomando como referencia la DSL más pequeña registrada desde el inicio o la aparición de 1 o más lesiones nuevas.
Tiempo desde la primera documentación de respuesta objetiva, evaluado hasta 6,4 años
Parte C: Supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
La SG se definió como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Los participantes que todavía estaban vivos en el momento del análisis de los datos o que se perdieron durante el tiempo de SG de seguimiento se censuraron en la última fecha registrada. OS se midió utilizando estimaciones de Kaplan-Meier (KM).
Tiempo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 6,4 años
Parte C: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de M4344
Periodo de tiempo: Pre-dosis hasta 2 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1; Antes de la dosis hasta 1 hora después de la dosis en el Día 8 del Ciclo 1 y el Día 15 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
La Cmax se obtuvo directamente de la curva de concentración plasmática frente al tiempo.
Pre-dosis hasta 2 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1; Antes de la dosis hasta 1 hora después de la dosis en el Día 8 del Ciclo 1 y el Día 15 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte C: Área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-t) de M4344
Periodo de tiempo: Pre-dosis hasta 2 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1; Antes de la dosis hasta 1 hora después de la dosis en el Día 8 del Ciclo 1 y el Día 15 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo t en el que la concentración estaba en el límite inferior de cuantificación (LLOQ) o por encima de él. AUC0-t se calculó de acuerdo con la regla trapezoidal log-lineal mixta.
Pre-dosis hasta 2 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1; Antes de la dosis hasta 1 hora después de la dosis en el Día 8 del Ciclo 1 y el Día 15 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Parte C: Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de M4344
Periodo de tiempo: Pre-dosis hasta 2 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1; Antes de la dosis hasta 1 hora después de la dosis en el Día 8 del Ciclo 1 y el Día 15 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)
Tmax se obtuvo directamente de la concentración plasmática frente a la curva de tiempo.
Pre-dosis hasta 2 horas después de la dosis en el Día 1 del Ciclo 1; Antes de la dosis hasta 1 hora después de la dosis en el Día 8 del Ciclo 1 y el Día 15 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 21 días)

Colaboradores e Investigadores

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Colaboradores

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Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

26 de enero de 2015

Finalización primaria (Actual)

16 de junio de 2021

Finalización del estudio (Actual)

24 de septiembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

27 de octubre de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de octubre de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

29 de octubre de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de marzo de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de marzo de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2023

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Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (Otro identificador: Other)
  • 2014-003838-86 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

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Descripción del plan IPD

Estamos comprometidos a mejorar la salud pública mediante el intercambio responsable de datos de ensayos clínicos. Tras la aprobación de un nuevo producto o una nueva indicación para un producto aprobado tanto en los EE. UU. como en la Unión Europea, el patrocinador del estudio y/o sus empresas afiliadas compartirán los protocolos del estudio, los datos anónimos de los pacientes y los datos del nivel del estudio, así como los informes redactados del estudio clínico. con investigadores científicos y médicos calificados, previa solicitud, según sea necesario para realizar investigaciones legítimas. Puede encontrar más información sobre cómo solicitar datos en nuestro sitio web bit.ly/IPD21

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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