Undersøgelse af Palifermin (Kepivance) hos personer, der gennemgår ikke-relateret donor allogen hæmatopoietisk celletransplantation

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter, der opfylder nedenstående berettigelseskriterier, er berettigede til at modtage passende sygdomsspecifik behandling med henblik på sygdomsbekæmpelse, mens donorsøgningen finder sted

• Patienten er over eller lig med 18 år.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Karnofsky præstationsscore >= 60.
• Der er ingen egnet HLA-matchet søskendedonor tilgængelig, og patienten har en eller flere potentielt egnede HLA-matchede ikke-beslægtede donorer i National Marrow Donor Registry eller et andet tilgængeligt register.
• Evalueringen af ​​donorer skal være i overensstemmelse med eksisterende NMDP-standardpolitikker og -procedurer
• HLA-matchede donorer er defineret ved allelmatchning ved HLA-A, -B, -C,
• Der er stor sandsynlighed for, at patienten efter PI eller LAI's opfattelse vil opfylde forskningsfasens berettigelseskriterier og fortsætte til transplantation, efter at induktionsfasebehandlingen er afsluttet.
• Diagnose af hæmatologisk malignitet, der opfylder mindst et af sygdomsstatuskriterierne, der er skitseret i tabellen nedenfor. Diagnoser skal bekræftes af NCI-laboratoriet for patologi.
• Modtagere med AML i CR1 skal have en af ​​følgende:
• Uønsket cytogenetik (som vurderet af historie) som defineret som kompleks karyotype (> 3 abnormiteter); inv(3) eller t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomi 7; trisomi 8, alene eller med en anden abnormitet end t(8;21), t(9;11), inv(16) eller t(16;16); eller t(11;19)(q23;p13.1) eller negativ risiko i henhold til European LeukemiaNet (ELN) 2017-kriterier.
• Mellemrisikosygdom, såsom cytogenetisk normal AML (CN-AML) med mutationer i FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3), DNA-methyltransferase 3A (DMNT3A) eller yderligere kønskamre som 1 (ASXL1) eller pr. ELN 2017-kriterier .
• Primær induktionssvigt, defineret som manglende opnåelse af CR med primær induktionskemoterapi.
• Sekundær AML, defineret som AML relateret til antecedent myeloid neoplasma eller cytotoksisk kemoterapi.
• Hyperleukocytose, WBC > 100.000, ved diagnose.
• Modtagere med ALL i CR1 skal have en af ​​følgende:
• Uønsket cytogenetik defineret som translokationer, der involverer t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) eller bcr-abl omlejring, Philadelphia-kromosomlignende (Ph-lignende ALL), eller komplekse cytogenetiske abnormiteter.
• Tilstedeværelse af minimal resterende sygdom ved brug af flerfarvet flowcytometri eller anden analytisk teknik efter primær induktionskemoterapi.
• Primær induktionssvigt, defineret som manglende opnåelse af CR med primær induktionskemoterapi.
• Recipienter med myelofibrose skal have mindst 2 af følgende egenskaber eller være DIPSS intermediate-2 eller højrisiko:
• Hæmoglobin < 10 g/dl, eller > 10 g/dl med transfusionsafhængighed.
• WBC < 4.000 eller > 30.000/mm3 eller kræver cytoreduktiv behandling for at opretholde WBC < 30.000/mm3.
• Unormal cytogenetik.
• Patienter med lymfom skal ideelt set have mindst stabil sygdom fra sidste behandling, men hvis PI eller LAI mener, at der er en høj sandsynlighed for respons på induktionskemoterapi (EPOCH-F+/R), kan patienten blive indrulleret i induktionsfasen. . For tilmelding til forskningsfasearmen skal patienten mindst have en stabil sygdom, der er defineret som:
• Fravær af sygdomsprogression i mindst 8 uger efter tidligere behandling eller 12 uger efter autolog transplantation.
• Patienter, der er mindre end 8 uger fra tidligere behandling eller 12 uger fra autolog transplantation, kan deltage i undersøgelsen efter PI eller LAI's skøn, så længe de ikke har progressiv sygdom.
• Myelom i fuldstændig remission er defineret i henhold til Durie BG et al.
• Negativ immunfiksering på serum og urin og forsvinden af ​​eventuelle bløddelsplasmacytomer og
• Modtageren har en acceptabel slutorganfunktion som defineret af:
• DLCO > 50 % af den forventede værdi (ved hjælp af USA-ITS-NIH-ligning), når korrigeret for Hgb (DLCO Adj.)
• 24 timers kreatininclearance eller beregnet (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 (kun induktionsfase)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 45 %
• Serum total bilirubin mindre end 2,5 mg/dl, og serum ALT og AST værdier mindre end eller lig med 2,5 gange den øvre grænse for normal. Patienter med forhøjelser af total serumbilirubin op til 10 mg/dl og/eller ALAT eller ASAT op til 10 gange den øvre normalgrænse kan overvejes for deltagelse, hvis sådanne forhøjelser menes at skyldes leverpåvirkning af malignitet. Men hos disse sidstnævnte patienter, hvis BR-niveauet ikke falder til mindre end eller lig med 2,5 mg/dl, eller ASAT/ALT ikke falder til mindre end eller lig med 2,5 gange den øvre grænse for normal efter induktionskemoterapi, er egnethed for transplantationsfasen (forskningsfasen) vil være efter PI'ens skøn.
• Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof og eller har positivt hepatitis B-overfladeantigen, vil kræve hepatologisk konsultation. Risiko/fordele-profilen for transplantation og hepatitis B vil blive diskuteret med patienten og berettigelse bestemt af PI eller LAI.
• Patienten kan have en hepatitis C-infektion. Hver patient vil dog kræve en hepatologisk konsultation. Risiko/fordele-profilen for transplantation og hepatitis C vil blive diskuteret med patienten og berettigelse bestemt af PI eller LAI.
• Palifermin har haft embryotoksiske og føtotoksiske virkninger i dyreforsøg. Af denne grund, og fordi de andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​aktiv studieterapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Inklusionskriterier for forskningsfasen:

Verifikation af donorberettigelse (godkendelse skal modtages fra NMDP)

• Donorer evalueres af NMDP-tilknyttede donorcentre i henhold til NMDP-standarder.

  • Donorer, der er medicinsk egnede, men ikke kvalificerede i henhold til FDA-retningslinjerne, kan stadig donere PBSC med dokumentation af akut medicinsk behov fra PI.
  • Patienter, der modtager stamcelleprodukter fra ikke-kvalificerede donorer, vil blive informeret om enhver stigning i risikoen for transfusionsrelaterede sygdomme før påbegyndelse af konditionerende kemoterapi.
• Donorer, der ikke er berettigede eller uvillige til at donere knoglemarv, vil ikke være berettiget til at donere til studiemodtagere. Men i tilfælde af, at patienten allerede er begyndt at konditionere kemoterapi, og en donor-PBSC-indsamling afsluttes tidligt på grund af donorrelaterede medicinske problemer, kan et knoglemarvstransplantat infunderes. Skulle dette ske, vil modtageren fortsat blive behandlet efter denne protokol for al transplantationsrelateret pleje og komplikationer. Patienten forbliver i undersøgelsen, men kliniske resultater vil ikke være berettigede til statistik og slutpunktsberegninger.
• Utilstrækkelig stamcelleopsamling fra den valgte donor er defineret som mindre end eller lig med 2 x 106 CD34+ celler/kg. I de fleste tilfælde infunderes donorcellesamlinger friske. Hvis en ny samling viser sig at have et utilstrækkeligt celletal, vil cellerne stadig blive infunderet, men modtageren vil blive fjernet fra undersøgelsen og behandlet klinisk for al transplantationsrelateret pleje og komplikationer i henhold til denne protokol. Hvis patienten ikke transplanterer, kan donoren blive anmodet om en anden indsamling eller en akut knoglemarvshøst efter PI's og NMDP's medicinske direktørs skøn. I tilfælde af en utilstrækkelig indsamling opnået før patientens konditionering, kan donoren blive bedt om at donere en anden gang, eller en anden kvalificeret donor kan blive anmodet om.

• Nyre- og leverfunktion opfylder fortsat berettigelseskriterierne, revurderet som følger:

  • 24 timers kreatininclearance eller beregnet (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 (kun induktionsfase)
  • (((140-alder)*masse(kg))/(72*serumkreatinin (mg/dL))) x 1,73 m2/patienter BSA
  • Hvis patienten er kvinde, ganges ovenstående med 0,85
  • Hos patienter med mistanke om leversygdom skal bilirubin være mindre end eller lig med 2,5 mg/dL, ASAT og ALAT skal være mindre end eller lig med 2,5 gange institutionel ULN
• Maligniteten skal genoptages før forskningsfasen og må ikke være udviklet under induktionskemoterapi (stabil sygdom eller bedre). Personer med akut leukæmi, MDS/RAEB-I eller II eller CML med tidligere accelereret eller blastfase skal have

EXKLUSIONSKRITERIER (gælder for alle faser af denne protokol):

• Aktiv infektion, der ikke reagerer på antimikrobiel behandling.
• Aktiv CNS-involvering ved malignitet (patienter med kendt positiv CSF-cytologi eller parenkymale læsioner synlige ved CT eller MR).
• Tidligere andre maligne sygdomme, medmindre de har gennemgået kurativ intentionsterapi for den malignitet og (1) ikke har haft tegn på den pågældende sygdom i 5 år, og/eller (2) anses for at have lav risiko for tilbagefald (mindre end eller lig med 20 % ved 5 år).
• HIV-positive patienter er ikke kvalificerede, da allogen stamcelletransplantation endnu ikke er en gennemprøvet tilgang i denne patientpopulation, og patienter har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi palifermin har vist sig at være embryotoksisk og føtotoksisk i dyreforsøg. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med palifermin, bør amning afbrydes under den aktive undersøgelsesterapi. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Anamnese med psykiatrisk lidelse eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere overholdelse af transplantationsprotokollen eller udsætte patienten for unødvendig risiko som bestemt af hovedinvestigator eller ledende associeret investigator.