Studie van Palifermin (Kepivance) bij personen die een niet-gerelateerde donor allogene hematopoietische celtransplantatie ondergaan

• INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten die aan de onderstaande geschiktheidscriteria voldoen, komen in aanmerking voor geschikte ziektespecifieke therapie voor ziektebestrijding terwijl het zoeken naar donor plaatsvindt

• De patiënt is ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Karnofsky prestatiescore >= 60.
• Er is geen geschikte HLA-gematchte donor van een broer of zus beschikbaar en de patiënt heeft een of meer potentieel geschikte HLA-gematchte niet-verwante donor(en) in het National Marrow Donor Registry of een ander beschikbaar register.
• De evaluatie van donoren zal in overeenstemming zijn met de bestaande NMDP-standaardbeleidslijnen en -procedures
• HLA-gematchte donoren worden gedefinieerd door allelmatching op HLA-A, -B, -C,
• Er is een grote kans dat de patiënt, naar de mening van de PI of LAI, voldoet aan de geschiktheidscriteria voor de onderzoeksfase en overgaat tot transplantatie nadat de inductiefasetherapie is voltooid.
• Diagnose van hematologische maligniteit die voldoet aan ten minste één van de ziektestatuscriteria die in de onderstaande tabel worden beschreven. Diagnoses moeten worden bevestigd door het NCI-laboratorium voor pathologie.
• Ontvangers met AML in CR1 moeten een van de volgende hebben:
• Nadelige cytogenetica (zoals beoordeeld door de geschiedenis) zoals gedefinieerd als complex karyotype (> 3 afwijkingen); inv(3) of t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomie 7; trisomie 8, alleen of met een andere afwijking dan t(8;21), t(9;11), inv(16) of t(16;16); of t(11;19)(q23;p13.1) of negatief risico volgens criteria van European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Ziekte met gemiddeld risico, zoals cytogenetisch normale AML (CN-AML) met mutaties in FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3), DNA-methyltransferase 3A (DMNT3A), of aanvullende geslachtsdelen zoals 1 (ASXL1) of volgens ELN 2017-criteria .
• Primair inductiefalen, gedefinieerd als het niet bereiken van CR met primaire inductiechemotherapie.
• Secundaire AML, gedefinieerd als AML gerelateerd aan antecedent myeloïde neoplasma of cytotoxische chemotherapie.
• Hyperleukocytose, WBC > 100.000, bij diagnose.
• Ontvangers met ALL in CR1 moeten een van de volgende hebben:
• Ongewenste cytogenetica gedefinieerd als translocaties met t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) of bcr-abl herschikking, Philadelphia chromosoomachtig (Ph-achtig ALL), of complexe cytogenetische afwijkingen.
• Aanwezigheid van minimale residuele ziekte met behulp van multicolor flowcytometrie of andere analytische techniek na primaire inductiechemotherapie.
• Primair inductiefalen, gedefinieerd als het niet bereiken van CR met primaire inductiechemotherapie.
• Ontvangers met myelofibrose moeten ten minste 2 van de volgende kenmerken hebben, of DIPSS intermediair-2 of hoog risico zijn:
• Hemoglobine < 10 g/dl, of > 10 g/dl bij transfusieafhankelijkheid.
• WBC < 4.000 of > 30.000/mm3 of vereist cytoreductieve therapie om WBC < 30.000/mm3 te behouden.
• Abnormale cytogenetica.
• Patiënten met lymfoom moeten idealiter ten minste een stabiele ziekte hebben sinds de laatste therapie, maar als de PI of LAI van mening is dat er een grote kans is op respons op inductiechemotherapie (EPOCH-F+/R), kan de patiënt op de inductiefase-arm worden gerold. . Voor inschrijving in de onderzoeksfasearm moet de patiënt een ten minste stabiele ziekte hebben, die wordt gedefinieerd als:
• Afwezigheid van ziekteprogressie gedurende ten minste 8 weken na eerdere therapie of 12 weken na autologe transplantatie.
• Patiënten die minder dan 8 weken verwijderd zijn van eerdere therapie of 12 weken van autologe transplantatie kunnen deelnemen aan het onderzoek naar goeddunken van de PI of LAI, zolang ze geen progressieve ziekte hebben.
• Multipel myeloom in volledige remissie wordt gedefinieerd volgens Durie BG et al.
• Negatieve immunofixatie op serum en urine en verdwijning van plasmacytomen en weke delen
• De ontvanger heeft een acceptabele eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door:
• DLCO > 50% van de verwachte waarde (met USA-ITS-NIH-vergelijking) indien gecorrigeerd voor Hgb (DLCO Adj.)
• 24-uurs creatinineklaring of berekend (volgens de formule van Cockcroft-Gault) creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 (alleen inductiefase)
• Linkerventrikelejectiefractie > 45%
• Serum totaal bilirubine lager dan 2,5 mg/dl en serum ALAT- en ASAT-waarden lager dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal. Patiënten met verhogingen van totaal bilirubine in het serum tot 10 mg/dl en/of ALT of AST tot 10 keer de bovengrens van de normaalwaarde kunnen in aanmerking komen voor deelname als wordt aangenomen dat dergelijke verhogingen het gevolg zijn van leveraantasting door een maligniteit. Echter, bij deze laatste patiënten, als het BR-niveau niet daalt tot minder dan of gelijk aan 2,5 mg/dl, of ASAT/ALAT niet daalt tot minder dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal na inductiechemotherapie, komt men in aanmerking voor de transplantatie (onderzoek) fase is ter beoordeling van de PI.
• Patiënten die hepatitis B-kernantilichaampositief zijn en/of een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen hebben, hebben een hepatologisch consult nodig. Het risico-batenprofiel van transplantatie en hepatitis B wordt met de patiënt besproken en de geschiktheid wordt bepaald door de PI of de LAI.
• Patiënt kan een hepatitis C-infectie hebben. Elke patiënt heeft echter een hepatologisch consult nodig. Het risico-batenprofiel van transplantatie en hepatitis C wordt met de patiënt besproken en de geschiktheid wordt bepaald door de PI of de LAI.
• Palifermin heeft in dierstudies embryotoxische en foetotoxische effecten gehad. Om deze reden en omdat bekend is dat de andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van actieve studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Inclusiecriteria onderzoeksfase:

Verificatie van de geschiktheid van de donor (goedkeuring moet worden ontvangen van de NMDP)

• Donoren worden beoordeeld door bij de NMDP aangesloten donorcentra volgens de NMDP-normen.

  • Donoren die medisch geschikt zijn, maar niet in aanmerking komen volgens de FDA-richtlijnen, kunnen nog steeds PBSC doneren met documentatie van dringende medische noodzaak door de PI.
  • Patiënten die stamcelproducten van niet-geschikte donoren ontvangen, zullen voorafgaand aan de start van conditionerende chemotherapie op de hoogte worden gebracht van een eventueel verhoogd risico op transfusiegerelateerde ziekten.
• Donors die niet in aanmerking komen of niet bereid zijn om beenmerg te doneren, komen niet in aanmerking om te doneren aan ontvangers van onderzoek. Als de patiënt echter al is begonnen met conditionerende chemotherapie en een donor-PBSC-verzameling voortijdig wordt beëindigd vanwege donorgerelateerde medische problemen, kan een beenmergtransplantaat worden toegediend. Mocht dit gebeuren, dan blijft de ontvanger onder dit protocol staan ​​voor alle transplantatiegerelateerde zorg en complicaties. De patiënt blijft in de studie, maar de klinische uitkomsten komen niet in aanmerking voor de statistieken en eindpuntberekeningen.
• Onvoldoende stamcelverzameling van de geselecteerde donor wordt gedefinieerd als minder dan of gelijk aan 2 x 106 CD34+-cellen/kg. In de meeste gevallen worden donorcelcollecties vers toegediend. Als blijkt dat een nieuwe collectie een ontoereikend aantal cellen heeft, worden de cellen nog steeds geïnfundeerd, maar wordt de ontvanger uit het onderzoek verwijderd en klinisch behandeld voor alle transplantatiegerelateerde zorg en complicaties volgens dit protocol. Als de patiënt er niet in slaagt om te transplanteren, kan de donor worden gevraagd voor een tweede verzameling of een noodoogst voor beenmerg, naar goeddunken van de PI en de medisch directeur van het NMDP. In het geval van een ontoereikende collectie voorafgaand aan de conditionering van de patiënt, kan de donor worden gevraagd om een ​​tweede keer te doneren, of kan een andere in aanmerking komende donor worden gevraagd.

• De nier- en leverfunctie voldoen nog steeds aan de geschiktheidscriteria, als volgt opnieuw beoordeeld:

  • 24-uurs creatinineklaring of berekend (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 (alleen inductiefase)
  • (((140-leeftijd)*massa(kg))/(72*serumcreatinine (mg/dl))) x 1,73 m2/patiënt BSA
  • Als de patiënt een vrouw is, vermenigvuldig het bovenstaande dan met 0,85
  • Bij patiënten met verdenking op een leveraandoening moet bilirubine minder dan of gelijk zijn aan 2,5 mg/dl, ASAT en ALAT moeten minder dan of gelijk zijn aan 2,5 keer de institutionele ULN
• De maligniteit moet voorafgaand aan de onderzoeksfase worden hersteld en mag niet zijn gevorderd tijdens inductiechemotherapie (stabiele ziekte of beter). Personen met acute leukemie, MDS/RAEB-I of II of CML met eerdere acceleratie- of blastaire fase moeten

UITSLUITINGSCRITERIA (geldt voor alle fasen van dit protocol):

• Actieve infectie die niet reageert op antimicrobiële therapie.
• Actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit (patiënten met bekende positieve CSF-cytologie of parenchymale laesies zichtbaar door CT of MRI).
• Eerdere andere maligniteiten tenzij ze curatieve intentietherapie voor die maligniteit hebben ondergaan en (1) gedurende 5 jaar geen bewijs van die ziekte hebben gehad, en/of (2) geacht worden een laag risico op recidief te hebben (minder dan of gelijk aan 20% bij 5 jaar).
• Hiv-positieve patiënten komen niet in aanmerking, aangezien allogene stamceltransplantatie nog geen bewezen aanpak is in deze patiëntenpopulatie, en patiënten lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat in dierstudies is aangetoond dat palifermin embryotoxisch en foetotoxisch is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met palifermin, moet de borstvoeding worden gestaakt voor de duur van de actieve studietherapie. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis of een andere aandoening die de naleving van het transplantatieprotocol in gevaar kan brengen of de patiënt kan blootstellen aan onnodige risico's, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker of de hoofdonderzoeker.