Étude de Palifermin (Kepivance) chez des personnes subissant une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques avec un donneur non apparenté

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients répondant aux critères d'éligibilité ci-dessous sont éligibles pour recevoir un traitement approprié spécifique à la maladie à des fins de contrôle de la maladie pendant la recherche du donneur

• Le patient est âgé de 18 ans ou plus.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Score de performance de Karnofsky >= 60.
• Aucun donneur compatible HLA compatible n'est disponible et le patient a un ou plusieurs donneurs HLA non apparentés potentiellement compatibles dans le registre national des donneurs de moelle osseuse ou dans un autre registre disponible.
• L'évaluation des donateurs doit être conforme aux politiques et procédures standard existantes du NMDP
• Les donneurs compatibles HLA sont définis par l'appariement des allèles au niveau HLA-A, -B, -C,
• Il y a une forte probabilité que le patient, de l'avis du PI ou du LAI, réponde aux critères d'éligibilité de la phase de recherche et procède à la greffe après la fin du traitement de la phase d'induction.
• Diagnostic d'hémopathie maligne répondant à au moins un des critères de statut de la maladie décrits dans le tableau ci-dessous. Les diagnostics doivent être confirmés par le laboratoire de pathologie du NCI.
• Les destinataires avec AML en CR1 doivent avoir l'un des éléments suivants :
• Cytogénétique défavorable (telle qu'évaluée par l'anamnèse) telle que définie comme un caryotype complexe (> 3 anomalies) ; inv(3) ou t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomie 7; trisomie 8, seule ou avec une anomalie autre que t(8;21), t(9;11), inv(16) ou t(16;16); ou t(11;19)(q23;p13.1) ou risque indésirable selon les critères de l'European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Maladie à risque intermédiaire, telle que la LAM cytogénétiquement normale (CN-AML) avec des mutations de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS, de l'ADN méthyl transférase 3A (DMNT3A) ou des combes sexuelles supplémentaires comme 1 (ASXL1) ou selon les critères ELN 2017 .
• Échec de l'induction primaire, défini comme l'échec à obtenir une RC avec la chimiothérapie d'induction primaire.
• LAM secondaire, définie comme une LAM liée à un antécédent de néoplasme myéloïde ou à une chimiothérapie cytotoxique.
• Hyperleucocytose, WBC> 100 000, au moment du diagnostic.
• Les destinataires avec ALL dans CR1 doivent avoir l'un des éléments suivants :
• Cytogénétique défavorable définie comme des translocations impliquant t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) ou réarrangement bcr-abl, Philadelphia chromosomelike (Ph-like ALL), ou des anomalies cytogénétiques complexes.
• Présence d'une maladie résiduelle minime à l'aide de la cytométrie en flux multicolore ou d'une autre technique analytique après une chimiothérapie d'induction primaire.
• Échec de l'induction primaire, défini comme l'échec à obtenir une RC avec la chimiothérapie d'induction primaire.
• Les receveurs atteints de myélofibrose doivent avoir au moins 2 des caractéristiques suivantes, ou être DIPSS intermédiaire-2 ou à haut risque :
• Hémoglobine < 10 g/dl, ou > 10 g/dl avec dépendance transfusionnelle.
• GB < 4 000 ou > 30 000/mm3 ou nécessite un traitement cytoréducteur pour maintenir le GB < 30 000/mm3.
• Cytogénétique anormale.
• Les patients atteints de lymphome doivent idéalement avoir au moins une maladie stable depuis le dernier traitement, mais si le PI ou le LAI pense qu'il y a une forte probabilité de réponse à la chimiothérapie d'induction (EPOCH-F+/R), alors le patient peut être inclus dans le bras de la phase d'induction . Pour l'inscription dans le bras de la phase de recherche, le patient doit avoir une maladie au moins stable qui est définie comme :
• Absence de progression de la maladie pendant au moins 8 semaines après un traitement antérieur ou 12 semaines après une autogreffe.
• Les patients qui sont à moins de 8 semaines d'un traitement précédent ou à 12 semaines d'une greffe autologue peuvent participer à l'étude à la discrétion du PI ou du LAI tant qu'ils ne présentent pas de maladie évolutive.
• Le myélome multiple en rémission complète est défini selon Durie BG et al.
• Immunofixation négative sur le sérum et les urines et disparition de tout plasmocytome des tissus mous et
• Le receveur a une fonction d'organe terminal acceptable telle que définie par :
• DLCO > 50 % de la valeur attendue (selon l'équation USA-ITS-NIH) lorsqu'elle est corrigée pour l'Hb (DLCO Adj.)
• Clairance de la créatinine sur 24 heures ou clairance de la créatinine calculée (à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min/1,73 (phase d'induction uniquement)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 45 %
• Bilirubine totale sérique inférieure à 2,5 mg/dl et valeurs sériques d'ALT et d'AST inférieures ou égales à 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Les patients présentant des élévations de la bilirubine totale sérique jusqu'à 10 mg/dl et/ou de l'ALT ou de l'AST jusqu'à 10 fois la limite supérieure de la normale peuvent être considérés pour participer si ces élévations sont dues à une atteinte hépatique par une tumeur maligne. Cependant, chez ces derniers patients, si le taux de BR ne diminue pas en dessous ou égal à 2,5 mg/dl, ou si les AST/ALT ne diminuent pas en dessous ou égal à 2,5 fois la limite supérieure de la normale après la chimiothérapie d'induction, l'éligibilité pour la phase de transplantation (recherche) sera à la discrétion du PI.
• Les patients qui sont positifs pour les anticorps centraux de l'hépatite B et/ou qui ont des antigènes de surface positifs pour l'hépatite B devront consulter en hépatologie. Le profil risque/bénéfice de la greffe et de l'hépatite B sera discuté avec le patient et l'éligibilité déterminée par le PI ou le LAI.
• Le patient peut avoir une infection à l'hépatite C. Cependant, chaque patient nécessitera une consultation d'hépatologie. Le profil risque/bénéfice de la greffe et de l'hépatite C sera discuté avec le patient et l'éligibilité sera déterminée par le PI ou le LAI.
• La palifermine a eu des effets embryotoxiques et fœtotoxiques dans des études animales. Pour cette raison et parce que les autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la thérapie active de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critères d'inclusion de la phase de recherche :

Vérification de l'éligibilité du donneur (l'autorisation doit être reçue du NMDP)

• Les donneurs sont évalués par les centres de donneurs affiliés au NMDP selon les normes du NMDP.

  • Les donneurs médicalement aptes, mais non éligibles selon les directives de la FDA, peuvent toujours faire un don de PBSC avec la documentation d'un besoin médical urgent par le PI.
  • Les patients qui reçoivent des produits à base de cellules souches de donneurs non éligibles seront informés de toute augmentation du risque de maladies liées à la transfusion avant le début de la chimiothérapie de conditionnement.
• Les donneurs qui ne sont pas éligibles ou qui ne veulent pas donner de moelle osseuse ne seront pas éligibles pour faire un don aux bénéficiaires de l'étude. Cependant, dans le cas où le patient a déjà commencé une chimiothérapie de conditionnement et qu'un prélèvement PBSC d'un donneur est interrompu prématurément pour des problèmes médicaux liés au donneur, une greffe de moelle osseuse peut être perfusée. Si cela se produit, le receveur continuera à être pris en charge selon ce protocole pour tous les soins et complications liés à la greffe. Le patient restera dans l'étude, mais les résultats cliniques ne seront pas éligibles pour les statistiques et les calculs des points finaux.
• Une collecte de cellules souches inadéquate du donneur sélectionné est définie comme inférieure ou égale à 2 x 106 cellules CD34+/kg. Dans la plupart des cas, les collections de cellules du donneur sont infusées fraîches. Si une nouvelle collection s'avère avoir un nombre de cellules inadéquat, les cellules seront toujours perfusées, mais le receveur sera retiré de l'étude et pris en charge cliniquement pour tous les soins et complications liés à la greffe sur ce protocole. Si le patient ne réussit pas à prendre la greffe, le donneur peut être sollicité pour un second prélèvement ou un prélèvement de moelle osseuse d'urgence à la discrétion du PI et du directeur médical du NMDP. En cas de prélèvement insuffisant obtenu avant le conditionnement du patient, le donneur peut être sollicité pour un second don, ou un autre donneur éligible peut être sollicité.

• Les fonctions rénale et hépatique continuent de répondre aux critères d'éligibilité, réévalués comme suit :

  • Clairance de la créatinine sur 24 heures ou clairance de la créatinine calculée (à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min/1,73 m2 (phase d'induction uniquement)
  • (((140-âge)*masse(kg))/(72*créatinine sérique (mg/dL))) x 1,73 m2/patients surface corporelle
  • Si le patient est une femme, multipliez ce qui précède par 0,85
  • Chez les patients chez lesquels une maladie hépatique est suspectée, la bilirubine doit être inférieure ou égale à 2,5 mg/dL, l'AST et l'ALT doivent être inférieures ou égales à 2,5 fois la LSN institutionnelle
• La malignité doit être reclassée avant la phase de recherche et ne doit pas avoir progressé pendant la chimiothérapie d'induction (maladie stable ou mieux). Les personnes atteintes de leucémie aiguë, de MDS/AREB-I ou II ou de LMC avec un antécédent de phase accélérée ou blastique doivent avoir

CRITÈRES D'EXCLUSION (s'appliquent à toutes les phases de ce protocole) :

• Infection active qui ne répond pas au traitement antimicrobien.
• Atteinte active du SNC par une malignité (patients avec une cytologie positive connue du LCR ou des lésions parenchymateuses visibles par TDM ou IRM).
• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf s'ils ont subi un traitement à visée curative pour cette affection maligne et (1) n'ont présenté aucun signe de cette maladie depuis 5 ans, et/ou (2) sont considérés comme présentant un faible risque de récidive (inférieur ou égal à 20 % à 5 années).
• Les patients séropositifs ne sont pas éligibles car la greffe de cellules souches allogéniques n'est pas encore une approche éprouvée dans cette population de patients, et les patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le palifermine s'est avéré embryotoxique et fœtotoxique dans les études animales. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par palifermine, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement actif de l'étude. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Antécédents de trouble psychiatrique ou de toute autre affection pouvant compromettre le respect du protocole de transplantation ou exposer le patient à un risque inutile, tel que déterminé par l'investigateur principal ou l'investigateur associé principal.