Estudo de Palifermina (Kepivance) em Pessoas Submetidas a Transplante de Células Hematopoiéticas Alogênicas de Doador Não Relacionado

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade abaixo são elegíveis para receber terapia específica para doenças adequadas para fins de controle da doença enquanto ocorre a busca de doadores

• O paciente é maior ou igual a 18 anos de idade.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Pontuação de desempenho de Karnofsky >= 60.
• Nenhum doador compatível com HLA adequado está disponível e o paciente tem um ou mais doadores não aparentados potencialmente compatíveis com HLA no Registro Nacional de Doadores de Medula ou outro registro disponível.
• A avaliação dos doadores deve estar de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão NMDP existentes
• Os doadores compatíveis com HLA são definidos pela correspondência de alelos em HLA-A, -B, -C,
• Há uma grande probabilidade de que o paciente, na opinião do PI ou LAI, atenda aos critérios de elegibilidade da fase de pesquisa e prossiga para o transplante após a conclusão da terapia da fase de indução.
• Diagnóstico de malignidade hematológica que atende a pelo menos um dos critérios de status da doença descritos na tabela abaixo. Os diagnósticos devem ser confirmados pelo laboratório de patologia do NCI.
• Destinatários com AML em CR1 devem ter um dos seguintes:
• Citogenética adversa (avaliada pela história) definida como cariótipo complexo (> 3 anormalidades); inv(3) ou t(3;3); t(6;9); t(6;11); monossomia 7; trissomia 8, sozinha ou com uma anormalidade diferente de t(8;21), t(9;11), inv(16) ou t(16;16); ou t(11;19)(q23;p13.1) ou risco adverso de acordo com os critérios da European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Doença de risco intermediário, como AML citogeneticamente normal (CN-AML) com mutações na tirosina quinase 3 (FLT3) semelhante à FMS, DNA metil transferase 3A (DMNT3A) ou coombs sexuais adicionais como 1 (ASXL1) ou de acordo com os critérios ELN 2017 .
• Falha na indução primária, definida como falha em atingir RC com quimioterapia de indução primária.
• LMA secundária, definida como LMA relacionada a neoplasia mielóide antecedente ou quimioterapia citotóxica.
• Hiperleucocitose, WBC > 100.000, no diagnóstico.
• Destinatários com ALL em CR1 devem ter um dos seguintes:
• Citogenética adversa definida como translocações envolvendo t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) ou rearranjo bcr-abl, tipo cromossomo Philadelphia (LL semelhante a Ph), ou anormalidades citogenéticas complexas.
• Presença de doença residual mínima usando citometria de fluxo multicolorida ou outra técnica analítica após quimioterapia de indução primária.
• Falha na indução primária, definida como falha em atingir RC com quimioterapia de indução primária.
• Os receptores com mielofibrose devem ter pelo menos 2 das seguintes características, ou ser DIPSS intermediário-2 ou de alto risco:
• Hemoglobina < 10 g/dl, ou > 10 g/dl com dependência transfusional.
• WBC < 4.000 ou > 30.000/mm3 ou requer terapia citorredutora para manter WBC < 30.000/mm3.
• Citogenética anormal.
• Pacientes com linfoma devem, idealmente, ter pelo menos doença estável desde a última terapia, no entanto, se o PI ou LAI acreditar que há uma alta probabilidade de resposta à quimioterapia de indução (EPOCH-F+/R), então o paciente pode ser colocado no braço da fase de indução . Para inscrição no braço da fase de pesquisa, o paciente deve ter pelo menos uma doença estável, definida como:
• Ausência de progressão da doença por pelo menos 8 semanas após a terapia anterior ou 12 semanas após o transplante autólogo.
• Pacientes com menos de 8 semanas de terapia anterior ou 12 semanas de transplante autólogo podem participar do estudo a critério do PI ou LAI, desde que não tenham doença progressiva.
• Mieloma múltiplo em remissão completa é definido por Durie BG et al.
• Imunofixação negativa no soro e na urina e desaparecimento de quaisquer plasmocitomas de partes moles e
• O receptor tem função de órgão final aceitável, conforme definido por:
• DLCO > 50% do valor esperado (usando a equação USA-ITS-NIH) quando corrigido para Hgb (DLCO Adj.)
• Depuração de creatinina de 24 horas ou depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min/1,73 (somente fase de indução)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 45%
• Bilirrubina total sérica inferior a 2,5 mg/dl e valores séricos de ALT e AST menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior do normal. Pacientes com elevações de bilirrubina total sérica de até 10 mg/dl e/ou ALT ou AST de até 10 vezes o limite superior do normal podem ser considerados para participação se tais elevações forem consideradas devido a envolvimento hepático por malignidade. No entanto, nestes últimos pacientes, se o nível de BR não diminuir para menos ou igual a 2,5 mg/dl, ou AST/ALT não diminuir para menos ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal após a quimioterapia de indução, elegibilidade para a fase de transplante (pesquisa) ficará a critério do PI.
• Os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B e/ou têm antígeno de superfície positivo para hepatite B precisarão de consulta de hepatologia. O perfil de risco/benefício do transplante e hepatite B será discutido com o paciente e a elegibilidade determinada pelo PI ou LAI.
• O paciente pode ter uma infecção por hepatite C. No entanto, cada paciente necessitará de uma consulta de hepatologia. O perfil de risco/benefício do transplante e hepatite C será discutido com o paciente e a elegibilidade determinada pelo PI ou LAI.
• A palifermina teve efeitos embriotóxicos e fetotóxicos em estudos com animais. Por esta razão e porque os outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e para a duração da terapia de estudo ativa. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

Critérios de inclusão da fase de pesquisa:

Verificação da elegibilidade do doador (a autorização deve ser recebida do NMDP)

• Os doadores são avaliados pelos centros de doadores afiliados ao NMDP de acordo com os padrões do NMDP.

  • Os doadores que são clinicamente adequados, mas inelegíveis pelas diretrizes da FDA, ainda podem doar PBSC com documentação de necessidade médica urgente pelo PI.
  • Os pacientes que recebem produtos de células-tronco de doadores inelegíveis serão informados sobre qualquer aumento no risco de doenças relacionadas à transfusão antes do início da quimioterapia condicionante.
• Os doadores inelegíveis ou que não desejam doar medula óssea não serão elegíveis para doar aos receptores do estudo. No entanto, no caso de o paciente já ter começado a quimioterapia de condicionamento e uma coleta de PBSC do doador ser encerrada precocemente por questões médicas relacionadas ao doador, um enxerto de medula óssea pode ser infundido. Caso isso ocorra, o receptor continuará a ser tratado neste protocolo para todos os cuidados e complicações relacionados ao transplante. O paciente permanecerá no estudo, mas os resultados clínicos não serão elegíveis para as estatísticas e cálculos de ponto final.
• A coleta inadequada de células-tronco do doador selecionado é definida como menor ou igual a 2 x 106 células CD34+/kg. Na maioria dos casos, as coleções de células doadoras são infundidas frescas. Se for constatado que uma nova coleção tem uma contagem de células inadequada, as células ainda serão infundidas, mas o receptor será removido do estudo e tratado clinicamente para todos os cuidados relacionados ao transplante e complicações neste protocolo. Se o paciente falhar no enxerto, o doador pode ser solicitado para uma segunda coleta ou uma colheita de medula óssea de emergência, a critério do PI e do Diretor Médico do NMDP. No caso de coleta inadequada obtida antes do condicionamento do paciente, o doador pode ser solicitado a doar uma segunda vez ou pode ser solicitado outro doador elegível.

• A função renal e hepática continua a cumprir os critérios de elegibilidade, reavaliados da seguinte forma:

  • Depuração de creatinina de 24 horas ou depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) > 60 mL/min/1,73 m2 (somente fase de indução)
  • (((140-idade)*massa(kg))/(72*creatinina sérica (mg/dL))) x 1,73 m2/pacientes BSA
  • Se o paciente for do sexo feminino, multiplique o valor acima por 0,85
  • Em pacientes com suspeita de doença hepática, a bilirrubina deve ser menor ou igual a 2,5 mg/dL, AST e ALT devem ser menores ou iguais a 2,5 vezes o LSN institucional
• A malignidade deve ser reestadiada antes da fase de pesquisa e não deve ter progredido durante a quimioterapia de indução (doença estável ou melhor). Pessoas com leucemia aguda, MDS/RAEB-I ou II ou CML com fase acelerada ou blástica anterior devem ter

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (aplica-se a todas as fases deste protocolo):

• Infecção ativa que não responde à terapia antimicrobiana.
• Envolvimento ativo do SNC por malignidade (pacientes com citologia liquórica positiva conhecida ou lesões parenquimatosas visíveis por TC ou RM).
• Outras malignidades anteriores, a menos que tenham sido submetidas a terapia com intenção curativa para essa malignidade e (1) não tenham evidência dessa doença por 5 anos e/ou (2) sejam consideradas de baixo risco para recorrência (menor ou igual a 20% em 5 anos).
• Pacientes HIV positivos são inelegíveis, pois o transplante alogênico de células-tronco ainda não é uma abordagem comprovada nesta população de pacientes, e os pacientes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a palifermina demonstrou ser embriotóxica e fetotóxica em estudos com animais. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com palifermina, a amamentação deve ser descontinuada durante a terapia ativa do estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Histórico de transtorno psiquiátrico ou qualquer outra condição que possa comprometer a adesão ao protocolo de transplante ou expor o paciente a riscos desnecessários, conforme determinado pelo investigador principal ou investigador principal associado.