Estudio de palifermina (Kepivance) en personas que se someten a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas de un donante no emparentado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes que cumplan con los siguientes criterios de elegibilidad son elegibles para recibir una terapia adecuada específica de la enfermedad con el fin de controlar la enfermedad mientras se lleva a cabo la búsqueda de donantes.

• El paciente es mayor o igual a 18 años de edad.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky >= 60.
• No hay disponible un hermano donante compatible con HLA adecuado y el paciente tiene uno o más donantes no emparentados compatibles con HLA potencialmente adecuados en el Registro Nacional de Donantes de Médula Ósea u otro registro disponible.
• La evaluación de los donantes se realizará de acuerdo con las Políticas y Procedimientos Estándar del NMDP existentes.
• Los donantes compatibles con HLA se definen por la compatibilidad de alelos en HLA-A, -B, -C,
• Existe una alta probabilidad de que el paciente, en opinión del PI o LAI, cumpla con los criterios de elegibilidad de la fase de investigación y proceda al trasplante después de completar la terapia de la fase de inducción.
• Diagnóstico de malignidad hematológica que cumple al menos uno de los criterios de estado de la enfermedad descritos en la siguiente tabla. Los diagnósticos deben ser confirmados por el laboratorio de patología del NCI.
• Los destinatarios con AML en CR1 deben tener uno de los siguientes:
• Citogenética adversa (evaluada por la historia) definida como cariotipo complejo (> 3 anomalías); inv(3) o t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomía 7; trisomía 8, sola o con una anomalía distinta de t(8;21), t(9;11), inv(16) o t(16;16); o t(11;19)(q23;p13.1) o riesgo adverso según los criterios de European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Enfermedad de riesgo intermedio, como AML citogenéticamente normal (CN-AML) con mutaciones en FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3), DNA methyl transferase 3A (DMNT3A) o coombs sexuales adicionales como 1 (ASXL1) o según los criterios de ELN 2017 .
• Fracaso de la inducción primaria, definido como el fracaso para lograr la RC con la quimioterapia de inducción primaria.
• AML secundaria, definida como AML relacionada con antecedentes de neoplasia mieloide o quimioterapia citotóxica.
• Hiperleucocitosis, glóbulos blancos > 100.000, en el momento del diagnóstico.
• Los destinatarios con TODO en CR1 deben tener uno de los siguientes:
• Citogenética adversa definida como translocaciones que involucran t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) o reordenamiento bcr-abl, similar al cromosoma Filadelfia (LLA similar a Ph), o anomalías citogenéticas complejas.
• Presencia de enfermedad residual mínima usando citometría de flujo multicolor u otra técnica analítica después de la quimioterapia de inducción primaria.
• Fracaso de la inducción primaria, definido como el fracaso para lograr la RC con la quimioterapia de inducción primaria.
• Los receptores con mielofibrosis deben tener al menos 2 de las siguientes características, o ser DIPSS de riesgo intermedio-2 o alto:
• Hemoglobina < 10 g/dl, o > 10 g/dl con dependencia transfusional.
• WBC < 4000 o > 30 000/mm3 o requiere terapia citorreductora para mantener WBC < 30 000/mm3.
• Citogenética anormal.
• Idealmente, los pacientes con linfoma deben tener al menos una enfermedad estable desde la última terapia; sin embargo, si el PI o LAI cree que existe una alta probabilidad de respuesta a la quimioterapia de inducción (EPOCH-F+/R), entonces el paciente puede ser incluido en el brazo de la fase de inducción. . Para la inscripción en el brazo de la fase de investigación, el paciente debe tener al menos una enfermedad estable, que se define como:
• Ausencia de progresión de la enfermedad durante al menos 8 semanas después del tratamiento previo o 12 semanas después del trasplante autólogo.
• Los pacientes que tienen menos de 8 semanas desde la terapia anterior o 12 semanas desde el trasplante autólogo pueden participar en el estudio a discreción del PI o LAI, siempre que no tengan una enfermedad progresiva.
• El mieloma múltiple en remisión completa se define según Durie BG et al.
• Inmunofijación negativa en suero y orina y desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos y
• El receptor tiene una función de órgano terminal aceptable según lo definido por:
• DLCO > 50% del valor esperado (usando la ecuación USA-ITS-NIH) cuando se corrige por Hgb (DLCO Adj.)
• Aclaramiento de creatinina de 24 horas o aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min/1,73 (solo fase de inducción)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 45%
• Bilirrubina sérica total inferior a 2,5 mg/dl, y valores séricos de ALT y AST inferiores o iguales a 2,5 veces el límite superior de la normalidad. Los pacientes con elevaciones de la bilirrubina sérica total de hasta 10 mg/dl y/o ALT o AST de hasta 10 veces el límite superior normal pueden ser considerados para participar si se cree que dichas elevaciones se deben a una enfermedad maligna del hígado. Sin embargo, en estos últimos pacientes, si el nivel de BR no disminuye a menos o igual a 2,5 mg/dl, o AST/ALT no disminuye a menos o igual a 2,5 veces el límite superior normal después de la quimioterapia de inducción, la elegibilidad para la fase de trasplante (investigación) quedará a discreción del PI.
• Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B y/o tienen el antígeno de superficie de la hepatitis B positivo requerirán una consulta de hepatología. El perfil de riesgo/beneficio del trasplante y la hepatitis B se analizará con el paciente y el PI o el LAI determinarán la elegibilidad.
• El paciente puede tener una infección por hepatitis C. Sin embargo, cada paciente requerirá una consulta de hepatología. El perfil de riesgo/beneficio del trasplante y la hepatitis C se analizará con el paciente y el PI o el LAI determinarán la elegibilidad.
• Palifermin ha tenido efectos embriotóxicos y fetotóxicos en estudios con animales. Por esta razón y debido a que se sabe que los otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para la duración de la terapia de estudio activa. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterios de inclusión en la fase de investigación:

Verificación de elegibilidad del donante (se debe recibir autorización del NMDP)

• Los donantes son evaluados por los centros de donantes afiliados al NMDP según los estándares del NMDP.

  • Los donantes que son médicamente aptos, pero que no son elegibles según las pautas de la FDA, aún pueden donar PBSC con la documentación de necesidad médica urgente del PI.
  • Los pacientes que reciben productos de células madre de donantes no elegibles serán informados de cualquier aumento en el riesgo de enfermedades relacionadas con la transfusión antes del inicio de la quimioterapia de acondicionamiento.
• Los donantes que no sean elegibles o no estén dispuestos a donar médula ósea no serán elegibles para donar a los beneficiarios del estudio. Sin embargo, en el caso de que el paciente ya haya comenzado la quimioterapia de acondicionamiento y la recolección de PBSC de un donante finalice antes de tiempo debido a problemas médicos relacionados con el donante, se puede infundir un injerto de médula ósea. En caso de que esto ocurra, el receptor seguirá siendo tratado con este protocolo para todos los cuidados y complicaciones relacionados con el trasplante. El paciente permanecerá en el estudio, pero los resultados clínicos no serán elegibles para las estadísticas y los cálculos de punto final.
• La recolección inadecuada de células madre del donante seleccionado se define como menos o igual a 2 x 106 células CD34+/kg. En la mayoría de los casos, las colecciones de células de donantes se infunden frescas. Si se encuentra que una colección reciente tiene un recuento de células inadecuado, las células aún se infundirán, pero el receptor se retirará del estudio y se manejará clínicamente para todos los cuidados y complicaciones relacionados con el trasplante en este protocolo. Si el paciente no logra el injerto, se le puede solicitar al donante una segunda extracción o una recolección de médula ósea de emergencia a discreción del IP y el director médico del NMDP. En el caso de que se obtenga una colección inadecuada antes del acondicionamiento del paciente, se le puede pedir al donante que done por segunda vez, o se puede solicitar a otro donante elegible.

• La función renal y hepática continúa cumpliendo con los criterios de elegibilidad, reevaluados de la siguiente manera:

  • Depuración de creatinina en 24 horas o depuración de creatinina calculada (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) > 60 ml/min/1,73 m2 (solo fase de inducción)
  • (((140-edad)*masa(kg))/(72*creatinina sérica (mg/dL))) x 1,73 m2/pacientes BSA
  • Si el paciente es mujer, multiplique lo anterior por 0,85
  • En pacientes con sospecha de enfermedad hepática, la bilirrubina debe ser menor o igual a 2,5 mg/dL, AST y ALT deben ser menores o iguales a 2,5 veces el LSN institucional
• La malignidad debe reestadificarse antes de la fase de investigación y no debe haber progresado durante la quimioterapia de inducción (enfermedad estable o mejor). Las personas con leucemia aguda, MDS/RAEB-I o II o LMC con fase previa acelerada o blástica deben tener

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (se aplica a todas las fases de este protocolo):

• Infección activa que no responde a la terapia antimicrobiana.
• Compromiso activo del SNC por malignidad (pacientes con citología de LCR positiva conocida o lesiones parenquimatosas visibles por TC o RM).
• Otras neoplasias malignas previas, a menos que se hayan sometido a una terapia de intención curativa para esa neoplasia maligna y (1) no hayan tenido evidencia de esa enfermedad durante 5 años, y/o (2) se consideren de bajo riesgo de recurrencia (menor o igual al 20 % al 5 años).
• Los pacientes VIH positivos no son elegibles ya que el alotrasplante de células madre aún no es un enfoque probado en esta población de pacientes, y los pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia de supresión de la médula.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se ha demostrado que la palifermina es embriotóxica y fetotóxica en estudios con animales. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con palifermin, se debe interrumpir la lactancia durante la terapia activa del estudio. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Antecedentes de trastorno psiquiátrico o cualquier otra afección que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo de trasplante o exponer al paciente a un riesgo innecesario según lo determine el investigador principal o el investigador principal asociado.