Исследование палифермина (кепиванса) у лиц, перенесших неродственную донорскую аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты, отвечающие указанным ниже критериям, имеют право на получение подходящей специфической терапии для целей контроля заболевания, пока идет поиск донора.

• Возраст пациента больше или равен 18 годам.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Оценка эффективности Карновски >= 60.
• Отсутствуют подходящие HLA-совместимые родственные доноры, и у пациента есть один или несколько потенциально подходящих HLA-совместимых неродственных доноров в Национальном реестре доноров костного мозга или другом доступном реестре.
• Оценка доноров должна проводиться в соответствии с существующими стандартными политиками и процедурами NMDP.
• HLA-совместимые доноры определяются по совпадению аллелей HLA-A, -B, -C,
• Существует высокая вероятность того, что пациент, по мнению PI или LAI, будет соответствовать критериям приемлемости фазы исследования и приступит к трансплантации после завершения фазы индукционной терапии.
• Диагноз гематологического злокачественного новообразования, соответствующий как минимум одному из критериев статуса заболевания, указанных в таблице ниже. Диагнозы должны быть подтверждены лабораторией патологии NCI.
• Получатели с AML в CR1 должны иметь одно из следующего:
• Неблагоприятная цитогенетика (по оценке анамнеза), определяемая как сложный кариотип (> 3 аномалий); inv(3) или t(3;3); т(6;9); т(6;11); моносомия 7; трисомия 8 отдельно или с аномалией, отличной от t(8;21), t(9;11), inv(16) или t(16;16); или t(11;19)(q23;p13.1) или неблагоприятный риск в соответствии с критериями European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Заболевание промежуточного риска, такое как цитогенетически нормальный ОМЛ (CN-AML) с мутациями в FMS-подобной тирозинкиназе 3 (FLT3), ДНК-метилтрансферазе 3A (DMNT3A) или дополнительных половых генах, таких как 1 (ASXL1), или в соответствии с критериями ELN 2017. .
• Первичная индукционная недостаточность, определяемая как неспособность достичь полного ответа при первичной индукционной химиотерапии.
• Вторичный ОМЛ, определяемый как ОМЛ, связанный с предшествующим миелоидным новообразованием или цитотоксической химиотерапией.
• Гиперлейкоцитоз, лейкоциты > 100 000 на момент постановки диагноза.
• Получатели с ALL в CR1 должны иметь одно из следующего:
• Неблагоприятная цитогенетика, определяемая как транслокации, включающие t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) или перестройку bcr-abl, подобные филадельфийской хромосоме (Ph-подобный ALL), или сложные цитогенетические аномалии.
• Наличие минимальной остаточной болезни по данным многоцветной проточной цитометрии или другого аналитического метода после первичной индукционной химиотерапии.
• Первичная индукционная недостаточность, определяемая как неспособность достичь полного ответа при первичной индукционной химиотерапии.
• Реципиенты с миелофиброзом должны иметь как минимум 2 из следующих признаков или иметь промежуточный-2 или высокий риск DIPSS:
• Гемоглобин < 10 г/дл или > 10 г/дл с трансфузионной зависимостью.
• WBC < 4000 или > 30 000/мм3 или требуется циторедуктивная терапия для поддержания WBC < 30 000/мм3.
• Аномальная цитогенетика.
• Пациенты с лимфомой в идеале должны иметь по крайней мере стабильное заболевание после последней терапии, однако, если PI или LAI полагают, что существует высокая вероятность ответа на индукционную химиотерапию (EPOCH-F+/R), тогда пациент может быть включен в группу индукционной фазы. . Для включения в группу исследования у пациента должно быть как минимум стабильное заболевание, которое определяется как:
• Отсутствие прогрессирования заболевания в течение как минимум 8 недель после предшествующей терапии или 12 недель после аутотрансплантации.
• Пациенты, у которых прошло менее 8 недель после предыдущей терапии или 12 недель после аутологичной трансплантации, могут участвовать в исследовании по усмотрению PI или LAI, если у них нет прогрессирующего заболевания.
• Множественная миелома в стадии полной ремиссии определяется согласно Durie BG et al.
• Отрицательная иммунофиксация в сыворотке и моче и исчезновение любых плазмоцитом мягких тканей и
• Реципиент имеет приемлемую функцию конечного органа, как это определено:
• DLCO > 50 % ожидаемого значения (с использованием уравнения USA-ITS-NIH) с поправкой на Hgb (DLCO Adj.)
• 24-часовой клиренс креатинина или рассчитанный (по формуле Кокрофта-Голта) клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 (только фаза индукции)
• Фракция выброса левого желудочка > 45%
• Общий билирубин в сыворотке менее 2,5 мг/дл, а значения АЛТ и АСТ в сыворотке меньше или равны 2,5-кратному превышению верхней границы нормы. Пациенты с повышением общего билирубина в сыворотке до 10 мг/дл и/или АЛТ или АСТ в 10 раз выше верхней границы нормы могут быть рассмотрены для участия, если считается, что такое повышение связано со злокачественным поражением печени. Однако у этих последних пациентов, если после индукционной химиотерапии уровень BR не снижается до менее или равного 2,5 мг/дл или АСТ/АЛТ не снижается до менее или равного 2,5-кратному верхнему пределу нормы, для этапа трансплантации (исследования) будет на усмотрение PI.
• Пациентам с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В и/или положительным поверхностным антигеном гепатита В потребуется консультация гепатолога. Профиль риск/польза трансплантации и гепатита В будет обсуждаться с пациентом, а право на участие будет определяться PI или LAI.
• У пациента может быть инфекция гепатита С. Однако каждому пациенту потребуется консультация гепатолога. Профиль риска/пользы трансплантации и гепатита С будет обсуждаться с пациентом, а право на участие будет определяться PI или LAI.
• В исследованиях на животных палифермин оказывал эмбриотоксические и фетотоксические эффекты. По этой причине, а также поскольку известно, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность активной исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерии включения фазы исследования:

Проверка пригодности донора (необходимо получить разрешение от NMDP)

• Доноры оцениваются аффилированными донорскими центрами NMDP в соответствии со стандартами NMDP.

  • Доноры, которые подходят с медицинской точки зрения, но не соответствуют требованиям FDA, могут по-прежнему быть донорами PBSC с документацией о неотложной медицинской необходимости от PI.
  • Пациенты, получающие продукты стволовых клеток от неподходящих доноров, будут проинформированы о любом повышении риска заболеваний, связанных с переливанием крови, до начала кондиционирующей химиотерапии.
• Доноры, которые не имеют права или не желают сдавать костный мозг, не будут иметь права сдавать его реципиентам исследования. Однако в случае, если пациент уже начал кондиционирующую химиотерапию, а сбор донорских PBSC прекращен досрочно по медицинским показаниям, связанным с донором, может быть проведена пересадка трансплантата костного мозга. Если это произойдет, реципиент будет продолжать лечиться по этому протоколу в отношении всех связанных с трансплантацией операций и осложнений. Пациент останется в исследовании, но клинические результаты не будут учитываться при расчете статистики и конечных точек.
• Недостаточный сбор стволовых клеток от выбранного донора определяется как менее или равный 2 x 106 клеток CD34+/кг. В большинстве случаев коллекции донорских клеток переливают свежими. Если в свежей коллекции будет обнаружено недостаточное количество клеток, клетки все равно будут переливаться, но реципиент будет исключен из исследования и получит клиническое лечение для лечения и осложнений, связанных с трансплантацией, в соответствии с этим протоколом. Если пациенту не удается приживиться, донор может быть запрошен для повторного сбора или экстренного сбора костного мозга по усмотрению медицинского директора PI и NMDP. В случае неадекватного сбора, полученного до кондиционирования пациента, донору может быть предложено сдать кровь во второй раз или может быть запрошен другой подходящий донор.

• Почечная и печеночная функции продолжают соответствовать критериям приемлемости, повторно оцененным следующим образом:

  • Клиренс креатинина за 24 часа или рассчитанный (по формуле Кокрофта-Голта) клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2 (только индукционная фаза)
  • (((140-возраст)*масса(кг))/(72*креатинин сыворотки (мг/дл))) x 1,73 м2/пациенты BSA
  • Если пациент женского пола, умножьте вышеуказанное на 0,85.
  • У пациентов с подозрением на заболевание печени уровень билирубина должен быть меньше или равен 2,5 мг/дл, АСТ и АЛТ должны быть меньше или равны 2,5-кратной ВГН учреждения.
• Злокачественное новообразование должно быть повторно стадировано до фазы исследования и не должно прогрессировать во время индукционной химиотерапии (стабильное заболевание или лучше). Лица с острым лейкозом, МДС/РАИБ-I или II или ХМЛ с предшествующей акселерационной или бластной фазой должны иметь

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ (применяется ко всем фазам этого протокола):

• Активная инфекция, не отвечающая на антимикробную терапию.
• Активное поражение ЦНС злокачественным новообразованием (пациенты с известной положительной цитологией ЦСЖ или паренхиматозными поражениями, видимыми при КТ или МРТ).
• Предшествующие другие злокачественные новообразования, если они не подвергались лечебной терапии по поводу этого злокачественного новообразования и (1) не имели признаков этого заболевания в течение 5 лет и/или (2) считались низким риском рецидива (менее или равным 20% в 5 лет).
• ВИЧ-позитивные пациенты не подходят, поскольку аллогенная трансплантация стволовых клеток еще не является проверенным подходом в этой популяции пациентов, и пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку в исследованиях на животных было показано, что палифермин эмбриотоксичен и фетотоксичен. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери палифермином, грудное вскармливание следует прекратить на время активной исследуемой терапии. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Психическое расстройство в анамнезе или любое другое состояние, которое может нарушить соблюдение протокола трансплантации или подвергнуть пациента ненужному риску, как это определено главным исследователем или ведущим исследователем.