Studie paliferminu (Kepivance) u osob podstupujících alogenní transplantaci krvetvorných buněk od nepříbuzného dárce

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacienti splňující níže uvedená kritéria způsobilosti mají nárok na vhodnou terapii specifickou pro onemocnění pro účely kontroly onemocnění, zatímco probíhá vyhledávání dárce

• Pacient je starší nebo rovný 18 letům.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Karnofsky skóre výkonu >= 60.
• Není dostupný žádný vhodný HLA shodný sourozenecký dárce a pacient má jednoho nebo více potenciálně vhodných HLA shodných nepříbuzných dárců v Národním registru dárců dřeně nebo v jiném dostupném registru.
• Hodnocení dárců bude v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy NMDP
• HLA-shodující se dárci jsou definováni shodou alel na HLA-A, -B, -C,
• Existuje vysoká pravděpodobnost, že pacient, podle názoru PI nebo LAI, splní kritéria způsobilosti pro výzkumnou fázi a po dokončení indukční fáze terapie přistoupí k transplantaci.
• Diagnóza hematologické malignity splňující alespoň jedno z kritérií stavu onemocnění uvedených v tabulce níže. Diagnózu musí potvrdit patologická laboratoř NCI.
• Příjemci s AML v CR1 musí mít jednu z následujících položek:
• Nežádoucí cytogenetika (podle anamnézy) definovaná jako komplexní karyotyp (> 3 abnormality); inv(3) nebo t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomie 7; trisomie 8, samotná nebo s jinou abnormalitou než t(8;21), t(9;11), inv(16) nebo t(16;16); nebo t(11;19)(q23;p13.1) nebo nežádoucí riziko podle kritérií European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Onemocnění se středním rizikem, jako je cytogeneticky normální AML (CN-AML) s mutacemi tyrosinkinázy 3 podobné FMS (FLT3), DNA methyltransferázy 3A (DMNT3A) nebo dalších pohlavních kombů jako 1 (ASXL1) nebo podle kritérií ELN 2017 .
• Primární indukční selhání, definované jako selhání dosažení CR primární indukční chemoterapií.
• Sekundární AML, definovaná jako AML související s předchozím myeloidním novotvarem nebo cytotoxickou chemoterapií.
• Hyperleukocytóza, WBC > 100 000, při diagnóze.
• Příjemci s ALL v CR1 musí mít jednu z následujících položek:
• Nežádoucí cytogenetika definovaná jako translokace zahrnující t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) nebo bcr-abl přeuspořádání, Philadelphia chromozomu (Ph-like ALL), nebo komplexní cytogenetické abnormality.
• Přítomnost minimálního reziduálního onemocnění pomocí vícebarevné průtokové cytometrie nebo jiné analytické techniky po primární indukční chemoterapii.
• Primární indukční selhání, definované jako selhání dosažení CR primární indukční chemoterapií.
• Příjemci s myelofibrózou musí mít alespoň 2 z následujících znaků nebo musí mít DIPSS střední-2 nebo vysoké riziko:
• Hemoglobin < 10 g/dl, nebo > 10 g/dl při závislosti na transfuzi.
• WBC < 4 000 nebo > 30 000/mm3 nebo vyžaduje cytoredukční terapii k udržení WBC < 30 000/mm3.
• Abnormální cytogenetika.
• Pacienti s lymfomem musí mít v ideálním případě alespoň stabilní onemocnění z poslední terapie, pokud se však PI nebo LAI domnívá, že existuje vysoká pravděpodobnost odpovědi na indukční chemoterapii (EPOCH-F+/R), pak může být pacient zařazen do ramene s indukční fází . Pro zařazení do větve výzkumné fáze musí mít pacient alespoň stabilní onemocnění, které je definováno jako:
• Absence progrese onemocnění po dobu alespoň 8 týdnů po předchozí léčbě nebo 12 týdnů po autologní transplantaci.
• Pacienti, kteří jsou méně než 8 týdnů od předchozí terapie nebo 12 týdnů od autologní transplantace, se mohou studie zúčastnit podle uvážení PI nebo LAI, pokud nemají progresivní onemocnění.
• Mnohočetný myelom v kompletní remisi je definován podle Durie BG et al.
• Negativní imunofixace na séru a moči a vymizení případných plazmocytomů měkkých tkání a
• Příjemce má přijatelnou funkci koncového orgánu, jak je definováno:
• DLCO > 50 % očekávané hodnoty (pomocí rovnice USA-ITS-NIH) po korekci na Hgb (DLCO Adj.)
• 24hodinová clearance kreatininu nebo vypočtená (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 (pouze indukční fáze)
• Ejekční frakce levé komory > 45 %
• Celkový bilirubin v séru nižší než 2,5 mg/dl a hodnoty ALT a AST v séru nižší nebo rovné 2,5násobku horní hranice normálu. Pacienti se zvýšením celkového sérového bilirubinu až na 10 mg/dl a/nebo ALT nebo AST až na 10násobek horní hranice normálu mohou být zvažováni pro účast, pokud se předpokládá, že takové zvýšení je způsobeno postižením jater maligním onemocněním. Pokud se však u těchto pacientů po indukční chemoterapii hladina BR nesníží na méně než nebo rovnou 2,5 mg/dl nebo AST/ALT neklesne na méně než nebo rovnou 2,5násobku horní hranice normálu, způsobilost pro transplantační (výzkumnou) fázi bude na uvážení PI.
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo mají pozitivní povrchový antigen hepatitidy B, budou vyžadovat hepatologickou konzultaci. Profil rizika a přínosu transplantace a hepatitidy B bude prodiskutován s pacientem a způsobilost určí PI nebo LAI.
• Pacient může mít infekci hepatitidou C. Každý pacient však bude vyžadovat hepatologickou konzultaci. Profil rizika a přínosu transplantace a hepatitidy C bude prodiskutován s pacientem a způsobilost určí PI nebo LAI.
• Palifermin měl ve studiích na zvířatech embryotoxické a fetotoxické účinky. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a trvání aktivní studijní terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria pro zařazení do fáze výzkumu:

Ověření způsobilosti dárce (musí být obdrženo povolení od NMDP)

• Dárci jsou hodnoceni přidruženými dárcovskými centry NMDP podle standardů NMDP.

  • Dárci, kteří jsou z lékařského hlediska vhodní, ale nezpůsobilí podle pokynů FDA, mohou stále darovat PBSC s dokumentací naléhavé lékařské potřeby od PI.
  • Pacienti, kteří dostávají produkty kmenových buněk od nezpůsobilých dárců, budou informováni o jakémkoli zvýšení rizika onemocnění souvisejících s transfuzí před zahájením kondicionační chemoterapie.
• Dárci, kteří nejsou způsobilí nebo nechtějí darovat kostní dřeň, nebudou způsobilí darovat příjemcům ve studii. V případě, že pacient již zahájil kondicionační chemoterapii a odběr PBSC od dárce je předčasně ukončen z důvodu zdravotních problémů souvisejících s dárcem, lze podat infuzi štěpu kostní dřeně. Pokud by k tomu došlo, příjemce bude nadále léčen podle tohoto protokolu pro veškerou péči a komplikace související s transplantací. Pacient zůstane ve studii, ale klinické výsledky nebudou způsobilé pro statistiky a výpočty koncových bodů.
• Nedostatečný odběr kmenových buněk od vybraného dárce je definován jako menší nebo rovný 2 x 106 CD34+ buněk/kg. Ve většině případů jsou sbírky dárcovských buněk infuzovány čerstvé. Pokud se zjistí, že čerstvá sbírka má nedostatečný počet buněk, buňky budou stále podány infuzí, ale příjemce bude vyřazen ze studie a bude klinicky řízen pro veškerou péči související s transplantací a komplikace podle tohoto protokolu. Pokud se pacientovi nepodaří přihojit, může být dárce požádán o druhý odběr nebo o nouzový odběr kostní dřeně podle uvážení PI a NMDP Medical Director. V případě nedostatečného odběru získaného před přípravou pacienta může být dárce požádán, aby daroval podruhé, nebo může být požádán jiný způsobilý dárce.

• Funkce ledvin a jater nadále splňuje kritéria způsobilosti, přehodnocená následovně:

  • 24hodinová clearance kreatininu nebo vypočtená (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 (pouze indukční fáze)
  • (((140-věk)*hmotnost (kg))/(72*sérový kreatinin (mg/dl))) x 1,73 m2/pacient BSA
  • Pokud je pacientkou žena, vynásobte výše uvedenou hodnotou 0,85
  • U pacientů s podezřením na onemocnění jater musí být bilirubin nižší nebo roven 2,5 mg/dl, AST a ALT musí být menší nebo roven 2,5násobku ústavní horní hranice normy
• Malignita musí být před výzkumnou fází přenastavena a nesmí progredovat během indukční chemoterapie (stabilní onemocnění nebo lepší). Osoby s akutní leukémií, MDS/RAEB-I nebo II nebo CML s předchozí akcelerovanou nebo blastickou fází musí mít

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA (platí pro všechny fáze tohoto protokolu):

• Aktivní infekce, která nereaguje na antimikrobiální léčbu.
• Aktivní postižení CNS maligním onemocněním (pacienti se známou pozitivní cytologií CSF nebo parenchymálními lézemi viditelnými pomocí CT nebo MRI).
• Předchozí jiné zhoubné nádory, pokud neprošly léčebnou záměrnou terapií tohoto zhoubného nádoru a (1) neměly žádné známky tohoto onemocnění po dobu 5 let a/nebo (2) byly považovány za s nízkým rizikem recidivy (méně než nebo rovné 20 % při 5 let).
• HIV pozitivní pacienti jsou nezpůsobilí, protože alogenní transplantace kmenových buněk není v této populaci pacientů dosud ověřeným přístupem a pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni supresivní terapií na kostní dřeň.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že palifermin je embryotoxický a fetotoxický. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky paliferminem, kojení by mělo být po dobu trvání aktivní studijní terapie přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Psychiatrická porucha v anamnéze nebo jakýkoli jiný stav, který může ohrozit dodržování transplantačního protokolu nebo vystavit pacienta zbytečnému riziku, jak určil hlavní zkoušející nebo vedoucí přidružený zkoušející.