Studio di Palifermin (Kepivance) in persone sottoposte a trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche da donatore non correlato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti che soddisfano i criteri di idoneità di seguito sono idonei a ricevere una terapia specifica per la malattia adeguata ai fini del controllo della malattia durante la ricerca del donatore

• Il paziente ha un'età maggiore o uguale a 18 anni.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Punteggio della prestazione Karnofsky >= 60.
• Non è disponibile alcun donatore di pari livello compatibile HLA idoneo e il paziente ha uno o più donatori non consanguinei compatibili HLA potenzialmente idonei nel registro nazionale dei donatori di midollo osseo o in un altro registro disponibile.
• La valutazione dei donatori deve essere conforme alle politiche e procedure standard NMDP esistenti
• I donatori compatibili con HLA sono definiti dalla corrispondenza degli alleli a HLA-A, -B, -C,
• C'è un'alta probabilità che il paziente, secondo l'opinione del PI o del LAI, soddisfi i criteri di ammissibilità della fase di ricerca e proceda al trapianto dopo che la terapia della fase di induzione è stata completata.
• Diagnosi di neoplasia ematologica che soddisfa almeno uno dei criteri dello stato della malattia delineati nella tabella sottostante. Le diagnosi devono essere confermate dal laboratorio di patologia dell'NCI.
• I destinatari con AML in CR1 devono avere uno dei seguenti:
• Citogenetica avversa (valutata dall'anamnesi) definita come cariotipo complesso (> 3 anomalie); inv(3) ot(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomia 7; trisomia 8, da sola o con un'anomalia diversa da t(8;21), t(9;11), inv(16) o t(16;16); oppure t(11;19)(q23;p13.1) o rischio avverso secondo i criteri European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Malattia a rischio intermedio, come AML citogeneticamente normale (CN-AML) con mutazioni nella tirosina chinasi 3 simile a FMS (FLT3), DNA metil transferasi 3A (DMNT3A) o gruppi sessuali aggiuntivi come 1 (ASXL1) o secondo i criteri ELN 2017 .
• Fallimento di induzione primaria, definito come mancato raggiungimento della CR con chemioterapia di induzione primaria.
• LMA secondaria, definita come LMA correlata a neoplasia mieloide antecedente o chemioterapia citotossica.
• Iperleucocitosi, WBC > 100.000, alla diagnosi.
• I destinatari con ALL in CR1 devono avere uno dei seguenti:
• Citogenetica avversa definita come traslocazioni che coinvolgono t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) o riarrangiamento bcr-abl, cromosoma Philadelphia (LLA Ph-like), o anomalie citogenetiche complesse.
• Presenza di malattia residua minima mediante citometria a flusso multicolore o altra tecnica analitica dopo chemioterapia di induzione primaria.
• Fallimento di induzione primaria, definito come mancato raggiungimento della CR con chemioterapia di induzione primaria.
• I destinatari con mielofibrosi devono avere almeno 2 delle seguenti caratteristiche o essere DIPSS intermedio-2 o ad alto rischio:
• Emoglobina < 10 g/dl o > 10 g/dl con dipendenza da trasfusioni.
• WBC < 4.000 o > 30.000/mm3 o richiede una terapia citoriduttiva per mantenere WBC < 30.000/mm3.
• Citogenetica anomala.
• I pazienti con linfoma devono idealmente avere almeno una malattia stabile dall'ultima terapia, tuttavia se il PI o LAI ritiene che vi sia un'alta probabilità di risposta alla chemioterapia di induzione (EPOCH-F+/R), allora il paziente può essere inserito nel braccio della fase di induzione . Per l'arruolamento nel braccio della fase di ricerca, il paziente deve avere almeno una malattia stabile definita come:
• Assenza di progressione della malattia per almeno 8 settimane dopo la precedente terapia o 12 settimane dopo il trapianto autologo.
• I pazienti che hanno meno di 8 settimane dalla precedente terapia o 12 settimane dal trapianto autologo possono partecipare allo studio a discrezione del PI o del LAI purché non abbiano malattia progressiva.
• Il mieloma multiplo in remissione completa è definito come da Durie BG et al.
• Immunofissazione negativa su siero e urine e scomparsa di eventuali plasmocitomi dei tessuti molli e
• Il ricevente ha una funzione dell'organo terminale accettabile come definita da:
• DLCO > 50% del valore atteso (usando l'equazione USA-ITS-NIH) se corretto per Hgb (DLCO Adj.)
• Clearance della creatinina nelle 24 ore o clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) > 60 ml/min/1,73 (solo fase di induzione)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 45%
• Bilirubina totale sierica inferiore a 2,5 mg/dl e valori sierici di ALT e AST inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore della norma. I pazienti con aumenti della bilirubina totale sierica fino a 10 mg/dl e/o ALT o AST fino a 10 volte il limite superiore della norma possono essere presi in considerazione per la partecipazione se si ritiene che tali aumenti siano dovuti all'interessamento del fegato da neoplasia. Tuttavia, in questi ultimi pazienti, se il livello di BR non diminuisce a meno o uguale a 2,5 mg/dl, o AST/ALT non diminuisce a meno o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma dopo la chemioterapia di induzione, l'idoneità per la fase di trapianto (ricerca) sarà a discrezione del PI.
• I pazienti che sono positivi per gli anticorpi core dell'epatite B e/o hanno l'antigene di superficie dell'epatite B positivo richiederanno una consulenza epatica. Il profilo rischio/beneficio del trapianto e dell'epatite B sarà discusso con il paziente e l'idoneità determinata dal PI o dal LAI.
• Il paziente può avere un'infezione da epatite C. Tuttavia, ogni paziente richiederà una consultazione di epatologia. Il profilo rischio/beneficio del trapianto e dell'epatite C sarà discusso con il paziente e l'idoneità determinata dal PI o dal LAI.
• Palifermin ha avuto effetti embriotossici e fetotossici negli studi sugli animali. Per questo motivo e poiché gli altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della terapia attiva in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di inclusione della fase di ricerca:

Verifica dell'idoneità del donatore (deve essere ricevuto il nulla osta dal NMDP)

• I donatori sono valutati dai centri donatori affiliati NMDP secondo gli standard NMDP.

  • I donatori idonei dal punto di vista medico, ma non idonei secondo le linee guida della FDA, possono comunque donare PBSC con documentazione di urgente necessità medica da parte del PI.
  • I pazienti che ricevono prodotti a base di cellule staminali da donatori non idonei saranno informati di qualsiasi aumento del rischio di malattie correlate alla trasfusione prima dell'inizio della chemioterapia di condizionamento.
• I donatori che non sono idonei o non disposti a donare il midollo osseo non saranno idonei a donare ai destinatari dello studio. Tuttavia, nel caso in cui il paziente abbia già iniziato la chemioterapia di condizionamento e la raccolta di PBSC da parte di un donatore venga interrotta anticipatamente per problemi medici correlati al donatore, può essere infuso un innesto di midollo osseo. In tal caso, il ricevente continuerà a essere gestito in base a questo protocollo per tutte le cure e le complicanze correlate al trapianto. Il paziente continuerà lo studio ma i risultati clinici non saranno idonei per le statistiche e i calcoli degli endpoint.
• La raccolta inadeguata di cellule staminali dal donatore selezionato è definita come inferiore o uguale a 2 x 106 cellule CD34+/kg. Nella maggior parte dei casi, le raccolte di cellule del donatore vengono infuse fresche. Se si riscontra che una nuova raccolta presenta un numero di cellule inadeguato, le cellule verranno comunque infuse, ma il ricevente verrà rimosso dallo studio e gestito clinicamente per tutte le cure e le complicazioni correlate al trapianto su questo protocollo. Se il paziente non riesce ad attecchire, al donatore può essere richiesto un secondo prelievo o un prelievo di midollo osseo di emergenza a discrezione del PI e del direttore medico del NMDP. In caso di raccolta inadeguata ottenuta prima del condizionamento del paziente, al donatore può essere chiesto di donare una seconda volta o può essere richiesto un altro donatore idoneo.

• La funzione renale ed epatica continua a soddisfare i criteri di ammissibilità, rivalutati come segue:

  • Clearance della creatinina nelle 24 ore o clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) > 60 mL/min/1,73 m2 (solo fase di induzione)
  • (((140-età)*massa(kg))/(72*creatinina sierica (mg/dL))) x 1,73 m2/pazienti BSA
  • Se il paziente è di sesso femminile, moltiplicare quanto sopra per 0,85
  • Nei pazienti con sospetta malattia epatica, la bilirubina deve essere inferiore o uguale a 2,5 mg/dL, AST e ALT devono essere inferiori o uguali a 2,5 volte l'ULN istituzionale
• Il tumore maligno deve essere ristadiato prima della fase di ricerca e non deve essere progredito durante la chemioterapia di induzione (malattia stabile o migliore). Le persone con leucemia acuta, MDS/RAEB-I o II o LMC con precedente fase accelerata o blastica devono avere

CRITERI DI ESCLUSIONE (si applica a tutte le fasi del presente protocollo):

• Infezione attiva che non risponde alla terapia antimicrobica.
• Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno (pazienti con citologia positiva nota del liquido cerebrospinale o lesioni parenchimali visibili alla TC o alla RM).
• Precedenti altri tumori maligni a meno che non siano stati sottoposti a terapia con intento curativo per quel tumore maligno e (1) non abbiano avuto evidenza di quella malattia per 5 anni, e/o (2) siano considerati a basso rischio di recidiva (inferiore o uguale al 20% a 5 anni).
• I pazienti HIV positivi non sono ammissibili poiché il trapianto allogenico di cellule staminali non è ancora un approccio provato in questa popolazione di pazienti e i pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché palifermin ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico negli studi sugli animali. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con palifermin, l'allattamento al seno deve essere interrotto per la durata della terapia attiva in studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• - Anamnesi di disturbo psichiatrico o qualsiasi altra condizione che possa compromettere la conformità con il protocollo di trapianto o esporre il paziente a rischi non necessari come determinato dal ricercatore principale o dal ricercatore associato principale.