非血縁ドナー同種造血細胞移植を受けている人におけるパリフェルミン(Kepivance)の研究
非血縁ドナー同種造血細胞移植を受けている人におけるパリフェルミン(ケピバンス)の第I/II相非盲検用量漸増研究
バックグラウンド:
- 同種幹細胞移植 (SCT) では、幹細胞がドナーから採取され、レシピエントに与えられます。 レシピエントの免疫系がドナーの細胞を破壊することがあります。 または、移植片対宿主病(GVHD)と呼ばれる、ドナーの免疫細胞がレシピエントの組織を攻撃します。 これは、レシピエントとドナーが似たようなヒト白血球抗原 (HLA) を持っている場合には起こりそうにありません。 研究者は、薬物パリフェルミンが、HLA が一致する血縁関係のないドナーからの同種 SCT の結果を改善するかどうかを確認したいと考えています。
目的:
- 化学療法前の高用量のパリフェルミンが安全かどうか、慢性 GVHD を予防し、移植後の免疫機能を改善するかどうかを確認する。
資格:
-18歳以上の成人で、血液がんまたは骨髄がんを患っており、HLAが一致する兄弟姉妹はいないが、HLAが一致するドナーがいる可能性があります。
デザイン:
- 参加者は、病歴、身体検査、血液および尿検査でスクリーニングされます。 彼らはスキャンと心臓と肺の検査を受けます。
- 移植前に、参加者は次のことを行います。
- 多くのテストと試験があります。 これらには、研究全体の血液検査と骨髄生検が含まれます。
- 中心線カテーテルがない場合は、入手してください。
- 化学療法を 1 ~ 3 回受けます。
- 病歴、身体検査、CTスキャンなど、移植を受けられるかどうかを確認するために、さらに多くの検査を受けてください。
- IV によるパリフェルミンと追加の化学療法を取得します。 彼らは他の薬を手に入れ、6か月間服用するものもあります.
- 参加者は SCT を取得します。
- 移植後、参加者は次のことを行います。
- 少なくとも3〜4週間入院してください。
- 60 日と 6 か月で GVHD の検査を受けてください。 これらには、口と皮膚の写真と生検が含まれます。
- DCの近くに3か月滞在します。
- 最初の 2 年間は 5 回、その後は毎年 NIH にアクセスします。 彼らはスキャンと生検を受けるかもしれません。
調査の概要
状態
詳細な説明
バックグラウンド:
- 移植片対宿主病 (GVHD) および免疫再構成障害は、主要な移植合併症であり、血液悪性腫瘍に対する同種造血幹細胞移植 (alloHSCT) 後の転帰の改善に対する障壁です。 GVHD は、ドナー T 細胞がレシピエントの主要組織適合性抗原またはマイナー組織適合性抗原に対してアロ反応性になると開始されます。 このプロセスは、移植プロセス中に、化学療法による損傷後に組織抗原がドナー T リンパ球に曝露されることによって悪化する可能性があります。
- 組換えケラチノサイト増殖因子-1(KGF-1)であるパリフェルミンは、内因性KGFの作用を模倣し、表皮、口腔粘膜、消化管粘膜、および尿路上皮で発現するFGF受容体2bに結合し、それによって細胞の再生能力を高めます。これらの組織。 パリフェルミンは、血液がんに対する強力な化学放射線療法および自家 HSCT 後の口腔粘膜炎の期間と重症度を軽減することが示されており、FDA の承認を受けています。 前臨床研究では、パリフェルミンは同種HSCT後の急性または慢性GVHDの制御および免疫再構成に効果があることが示されています。 しかし、同種HSCTにおけるその後の臨床研究は、現在のパリフェルミンの用量とスケジュールが
人間で使用されるは、同種HSCT後のGVHDまたは胸腺の回復の予防に関して、その活動を最適化しません。
- 我々は、alloHSCT 直前のコンディショニング設定における高用量のパリフェルミンが、胸腺形成の増強、慢性 GVHD の減少、および免疫再構成の改善につながると仮定しています。 同種HSCTを受けている人の安全な用量レベルを決定するには、用量漸増試験が必要です。
目的:
- フェーズ I 部分の主な目的は、血縁関係のないドナー末梢血幹細胞を使用した alloHSCT における組換えケラチノサイト増殖因子 (KGF) パリフェルミンの投与の安全性と忍容性を評価することです。
- 第 II 相部分の主な目的は、TMS (タクロリムス、メトトレキサート、およびシロリムス) にパリフェルミンを追加した後の重度の慢性 GVHD の発生率を決定することであり、NCI 07-C-0195 研究と同じ方法で提供される GVHD 予防に基づいています。
資格:
- 成人 (18 歳以上) で、適切な HLA が一致する兄弟ドナーがいない進行性または高リスクの血液悪性腫瘍 (AML、ALL、MDS、CLL、NHL、HL、CML、多発性骨髄腫、および MPN を含む)。
- 血縁関係のないドナーは、National Marrow Donor Program を通じて特定された高解像度タイピングにより、最低 8 つの対立遺伝子 (HLA-A、-B、-C、および DRB1) で一致しました。
- -カルノフスキーが60以上で、許容できる臓器機能。
デザイン:
- 患者は、疾患制御および免疫枯渇のために必要に応じて、移植前に疾患特異的導入化学療法 (EPOCH-F/R または FLAG) を受けます。
- すべての患者は、シクロホスファミド 1200 mg/m^2/日 IV を 4 日間、フルダラビン 30 mg/m^2/日を 4 日間 (移植 -6 日目から -3 日目) からなる同一のコンディショニング レジメンを受けます。
- すべての患者は、高解像度タイピングによって HLA-A、-B、-C、-DRB1 (8/8) が一致する血縁関係のないドナーから末梢血幹細胞製品を受け取ります。
パリフェルミンは、フェーズ 1 の非盲検デザインで、次の提案されたスケジュールで投与されます。
- 用量レベル 1: -7 日目に 180 mcg/kg
- 用量レベル 2: -7 日目に 360 mcg/kg
- 用量レベル 3: -7 日目に 540 mcg/kg
- 用量レベル 4: -7 日目に 720 mcg/kg
- フェーズ I の部分は、標準的な 3+3 設計で実施されます。この部分に発生する可能性のある患者の最大数は 24 です。
- 研究のフェーズ I 部分からの最大耐用量 (MTD) を使用して、フェーズ II 研究を実施します。 第II相試験の合計患者数は27人で、これには試験の第I相部分でMTDで治療された3~6人の患者が含まれます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Steven Z Pavletic, M.D.
- 電話番号:(240) 760-6174
- メール:sp326h@nih.gov
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Ashley E Carpenter
- 電話番号:(240) 760-6009
- メール:carpentera@mail.nih.gov
研究場所
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- 募集
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55401
- 募集
- National Marrow Donor Program
-
コンタクト:
- John Miller, M.D.
- 電話番号:763-406-8566
- メール:jmiller@nmdp.org
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
- 包含基準:
適格基準を下回る患者は、ドナー検索が行われている間、疾患管理の目的で適切な疾患特異的治療を受ける資格があります
- 患者は18歳以上です。
- -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
- カルノフスキー パフォーマンス スコア >= 60。
- 適切なHLA一致の兄弟ドナーが利用できず、患者には、National Marrow Donor Registryまたはその他の利用可能なレジストリに、HLA一致の可能性のある非血縁ドナーが1人以上います。
- 寄付者の評価は、既存の NMDP 標準ポリシーおよび手順に従うものとします。
- HLA 一致ドナーは、HLA-A、-B、-C、
- PIまたはLAIの意見では、患者が研究段階の適格基準を満たし、導入段階の治療が完了した後に移植に進む可能性が高い.
- -以下の表に概説されている疾患状態基準の少なくとも1つを満たす血液悪性腫瘍の診断。 診断は、NCI の病理検査室で確認する必要があります。
- CR1 の AML の受信者は、次のいずれかを持っている必要があります。
- 複雑な核型として定義される有害な細胞遺伝学(病歴によって評価される)(> 3つの異常); inv(3) または t(3;3); t(6;9); t(6;11);モノソミー7; 8トリソミー、単独またはt(8;21)、t(9;11)、inv(16)またはt(16;16)以外の異常を伴う;または t(11;19)(q23;p13.1) または、European LeukemiaNet (ELN) 2017 基準による有害リスク。
- FMS 様チロシンキナーゼ 3 (FLT3)、DNA メチルトランスフェラーゼ 3A (DMNT3A)、または 1 (ASXL1) のような追加の性クームまたは ELN 2017 基準に変異を伴う、細胞遺伝学的に正常な AML (CN-AML) などの中リスク疾患.
- 一次寛解導入療法で CR を達成できなかったものとして定義される一次寛解導入療法の失敗。
- 先行する骨髄性新生物または細胞傷害性化学療法に関連する AML として定義される二次 AML。
- 診断時の白血球増加症、WBC > 100,000。
- CR1 が ALL の受信者は、次のいずれかを持っている必要があります。
- -t(4;11)、t(1;19)、t(8;14)、11q23、t(9;22)またはbcr-abl再配列、フィラデルフィア染色体様(Ph様ALL)、または複雑な細胞遺伝学的異常。
- -一次導入化学療法後のマルチカラーフローサイトメトリーまたはその他の分析技術を使用した微小残存病変の存在。
- 一次寛解導入療法で CR を達成できなかったものとして定義される一次寛解導入療法の失敗。
- 骨髄線維症のレシピエントは、次の機能のうち少なくとも 2 つを備えているか、DIPSS 中間 2 または高リスクである必要があります。
- ヘモグロビン < 10 g/dl、または > 10 g/dl 輸血依存。
- WBC < 4,000 または > 30,000/mm3、または WBC < 30,000/mm3 を維持するために細胞減少療法が必要。
- 異常な細胞遺伝学。
- リンパ腫の患者は、理想的には最後の治療から少なくとも安定した疾患を持っている必要がありますが、PIまたはLAIが寛解導入化学療法(EPOCH-F + / R)に反応する可能性が高いと考えている場合、患者は寛解期アームに登録されることがあります. 研究段階のアームに登録するには、患者は少なくとも次のように定義される安定した疾患を持っている必要があります。
- -以前の治療後少なくとも8週間、または自家移植後12週間、疾患の進行がない。
- 以前の治療から8週間未満、または自家移植から12週間未満の患者は、進行性疾患がない限り、PIまたはLAIの裁量で研究に参加できます。
- 完全寛解の多発性骨髄腫は、Durie BG et al. に従って定義されています。
- 血清および尿に対する陰性免疫固定および軟部組織形質細胞腫の消失および
- レシピエントは、以下によって定義される許容可能な末端臓器機能を持っています。
- Hgbで補正した場合のDLCO > 期待値の50%(USA-ITS-NIH式を使用)(DLCO Adj.)
- 24 時間クレアチニン クリアランスまたは計算 (Cockcroft-Gault 式を使用) クレアチニン クリアランス > 60 ml/分/1.73 (誘導段階のみ)
- 左室駆出率 > 45%
- 血清総ビリルビンが 2.5 mg/dl 未満で、血清 ALT および AST 値が正常上限の 2.5 倍以下。 血清総ビリルビンが 10 mg/dl まで、および/または ALT または AST が正常上限の 10 倍まで上昇している患者は、そのような上昇が悪性腫瘍による肝臓の関与によるものと考えられる場合、参加を考慮してもよい. しかし、これらの後者の患者では、BR レベルが 2.5 mg/dl 以下に減少しない場合、または AST/ALT が導入化学療法後に正常上限の 2.5 倍以下に減少しない場合、適格移植(研究)段階については、PIの裁量に委ねられます。
- B型肝炎コア抗体陽性、またはB型肝炎表面抗原が陽性の患者は、肝臓専門医の診察が必要です。 移植と B 型肝炎のリスク/ベネフィット プロファイルについて患者と話し合い、適格性は PI または LAI によって決定されます。
- 患者は C 型肝炎に感染している可能性があります。 ただし、患者ごとに肝臓科の診察が必要です。 移植と C 型肝炎のリスク/ベネフィット プロファイルについて患者と話し合い、適格性は PI または LAI によって決定されます。
- パリフェルミンは、動物実験で胚毒性および胎児毒性の影響がありました。 この理由と、この試験で使用される他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に適切な避妊法(ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲)を使用することに同意する必要があります。アクティブな研究療法の期間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
研究段階の包含基準:
ドナー資格の確認 (NMDP から許可を得る必要があります)
ドナーは、NMDP 基準に従って NMDP 提携ドナー センターによって評価されます。
- 医学的には適しているが、FDA のガイドラインでは不適格なドナーは、PI による緊急の医療ニーズの文書とともに PBSC を寄付することができます。
- 不適格なドナーから幹細胞製品を受け取った患者には、条件付け化学療法を開始する前に、輸血関連疾患のリスクの増加について通知されます。
- 骨髄を提供する資格がない、または提供したくないドナーは、研究対象者に提供する資格がありません。 しかし、患者がすでにコンディショニング化学療法を開始しており、ドナー関連の医学的懸念によりドナー PBSC コレクションが早期に終了した場合、骨髄移植片が注入されることがあります。 これが発生した場合、移植に関連するすべてのケアと合併症について、レシピエントは引き続きこのプロトコルで管理されます。 患者は研究を続けますが、臨床転帰は統計およびエンドポイントの計算に適格ではありません。
- 選択したドナーからの不十分な幹細胞収集は、2 x 106 CD34+ 細胞/kg 以下と定義されます。 ほとんどの場合、ドナー細胞コレクションは新鮮に注入されます。 新鮮なコレクションの細胞数が不十分であることが判明した場合でも、細胞は注入されますが、レシピエントは研究から除外され、このプロトコルのすべての移植関連のケアと合併症について臨床的に管理されます。 患者が移植に失敗した場合、PI および NMDP メディカル ディレクターの裁量により、ドナーは 2 回目の採取または緊急骨髄採取を要求される場合があります。 患者のコンディショニング前に得られたコレクションが不十分な場合、ドナーは 2 回目の寄付を求められるか、別の適格なドナーが要求される場合があります。
腎機能と肝機能は引き続き適格基準を満たしていますが、以下のように再評価されます。
- 24 時間クレアチニン クリアランスまたは計算 (Cockcroft-Gault 式を使用) クレアチニン クリアランス > 60 mL/分/1.73 m2 (誘導期のみ)
- (((140-年齢)*質量(kg))/(72*血清クレアチニン(mg/dL))) x 1.73 m2/患者 BSA
- 患者が女性の場合、上記に 0.85 を掛けます。
- 肝疾患が疑われる患者では、ビリルビンは 2.5 mg/dL 以下、AST および ALT は施設の ULN の 2.5 倍以下でなければなりません。
- 悪性腫瘍は、研究段階の前に再病期分類されている必要があり、導入化学療法中に進行していてはなりません (安定した疾患またはそれ以上)。 急性白血病、MDS / RAEB-IまたはII、または以前の加速期または急性期のCMLの人は、
除外基準 (このプロトコルのすべてのフェーズに適用されます) :
- 抗菌療法に反応しない活動性感染症。
- -悪性腫瘍による活動性CNS関与(既知の陽性CSF細胞診またはCTまたはMRIで確認できる実質病変を有する患者)。
- -その悪性腫瘍に対する根治目的の治療を受けていない場合、および(1)5年間その疾患の証拠がなく、および/または(2)再発のリスクが低いと見なされている場合を除く、以前の他の悪性腫瘍( 5年)。
- 同種造血幹細胞移植は、この患者集団ではまだ証明されたアプローチではないため、HIV陽性患者は不適格であり、骨髄抑制療法で治療すると、患者は致死感染のリスクが高くなります。
- パリフェルミンは動物実験で胚毒性および胎児毒性が示されているため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 パリフェルミンによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、積極的な試験治療の期間中は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
- -精神障害または移植プロトコルの遵守を危うくする可能性のあるその他の状態の病歴または患者を不必要なリスクにさらす可能性があると判断された主任研究員または主任研究員。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:順次割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
---|---|
実験的:1/フェーズ 1: 用量漸増アーム
導入化学療法、その後漸増用量のパリフェルミン、前処置化学療法、同種幹細胞移植、免疫抑制
|
リツキシマブ:CD20陽性患者には375mg/m2の静注、1日目
フルダラビン: 30 mg/m2/日 30 分以上の IV 注入、毎日 -6、-5、-4、および -3 日。シクロホスファミド: 1 日あたり 1200 mg/m2 を 6、-5、-4、-3 日目に 2 時間かけて IV 注入 メスナ: 1 日あたり 1200 mg/m2 IV 注入、6、-5、-4、および -3 日目に毎日フロセミド: -6、-5、-4、-3 日目に 20 mg の IV 均一用量。フロセミド: -6、-5、-4、-3 日目に 20 mg の定額静注
タクロリムス: 0.02 mg/kg、3 日目から開始。IV または PO を継続。
テーパーは、急性 GVHD がなければ +60 日目に開始し、その後 +100 日目に開始し、許容される場合は +180 日目に中止します。
メトトレキサート: 1、3、6、および 11 日目に 5 mg/m2 を 15 分かけて静注。
シロリムス: -3 日目から 60 日目に 12 mg の PO、その後 GVHD が発症しない場合は漸減。
フルダラビン: 1 日 25 mg/m2 を 30 分かけて IV、1 ~ 5 日目に毎日 シタラビン: 2,000 mg/m2 を 4 時間かけて IV、1、2、3、4、5 日目 フィルグラスチム: 5 mcg/kg/日 SC化学療法開始の24時間前から開始
フルダラビン: 1 日あたり 25 mg/m2 を 30 分かけて IV 注入、1 日目から 4 日目まで毎日。
エトポシド: 1 日目から 4 日目に 24 時間かけて、1 日あたり 50 mg/m2 の連続 IV 注入。
ドキソルビシン: 10 mg/m2/日 CIV、1~4 日目。
ビンクリスチン: 0.4 mg/m2/日、1 日~4 日、毎日 24 時間以上の持続 IV 注入
フィルグラスチム: 1 日 5 mcg/kg、SC または IV。
造血幹細胞移植
移植期に投与されるパリフェルミンの漸増用量
|
実験的:2/ フェーズ II アーム
導入化学療法、次に第 1 相で決定された MTD でのパリフェルミン、その後前処置化学療法、その後同種幹細胞移植、その後免疫抑制
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リツキシマブ:CD20陽性患者には375mg/m2の静注、1日目
フルダラビン: 30 mg/m2/日 30 分以上の IV 注入、毎日 -6、-5、-4、および -3 日。シクロホスファミド: 1 日あたり 1200 mg/m2 を 6、-5、-4、-3 日目に 2 時間かけて IV 注入 メスナ: 1 日あたり 1200 mg/m2 IV 注入、6、-5、-4、および -3 日目に毎日フロセミド: -6、-5、-4、-3 日目に 20 mg の IV 均一用量。フロセミド: -6、-5、-4、-3 日目に 20 mg の定額静注
タクロリムス: 0.02 mg/kg、3 日目から開始。IV または PO を継続。
テーパーは、急性 GVHD がなければ +60 日目に開始し、その後 +100 日目に開始し、許容される場合は +180 日目に中止します。
メトトレキサート: 1、3、6、および 11 日目に 5 mg/m2 を 15 分かけて静注。
シロリムス: -3 日目から 60 日目に 12 mg の PO、その後 GVHD が発症しない場合は漸減。
フルダラビン: 1 日 25 mg/m2 を 30 分かけて IV、1 ~ 5 日目に毎日 シタラビン: 2,000 mg/m2 を 4 時間かけて IV、1、2、3、4、5 日目 フィルグラスチム: 5 mcg/kg/日 SC化学療法開始の24時間前から開始
フルダラビン: 1 日あたり 25 mg/m2 を 30 分かけて IV 注入、1 日目から 4 日目まで毎日。
エトポシド: 1 日目から 4 日目に 24 時間かけて、1 日あたり 50 mg/m2 の連続 IV 注入。
ドキソルビシン: 10 mg/m2/日 CIV、1~4 日目。
ビンクリスチン: 0.4 mg/m2/日、1 日~4 日、毎日 24 時間以上の持続 IV 注入
フィルグラスチム: 1 日 5 mcg/kg、SC または IV。
造血幹細胞移植
移植期に投与されるパリフェルミンの漸増用量
|
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
---|---|---|
フェーズ II の部分: 重度の慢性 GVHD の発生率を決定する
時間枠:60ヶ月
|
GVHDの発生頻度。
|
60ヶ月
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フェーズ I: 安全性と忍容性を評価する
時間枠:1年
|
安全性評価。
|
1年
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Steven Z Pavletic, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 150067
- 15-C-0067
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
リツキシマブの臨床試験
-
Aprea Therapeutics終了しましたマントル細胞リンパ腫 | 慢性リンパ性白血病 | 非ホジキンリンパ腫アメリカ