Untersuchung von Palifermin (Kepivance) bei Personen, die sich einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation eines nicht verwandten Spenders unterziehen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die die nachstehenden Eignungskriterien erfüllen, sind berechtigt, eine geeignete krankheitsspezifische Therapie zum Zwecke der Krankheitskontrolle zu erhalten, während die Spendersuche stattfindet

• Der Patient ist mindestens 18 Jahre alt.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Karnofsky-Leistungspunktzahl >= 60.
• Es ist kein geeigneter HLA-passender Geschwisterspender verfügbar und der Patient hat einen oder mehrere potenziell geeignete HLA-passende, nicht verwandte Spender im National Marrow Donor Registry oder einem anderen verfügbaren Register.
• Die Bewertung der Spender muss in Übereinstimmung mit den bestehenden NMDP-Standardrichtlinien und -verfahren erfolgen
• HLA-gematchte Spender werden durch Allel-Matching bei HLA-A, -B, -C,
• Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass der Patient nach Ansicht des PI oder LAI die Eignungskriterien für die Forschungsphase erfüllt und nach Abschluss der Induktionsphase mit der Transplantation fortfährt.
• Diagnose einer hämatologischen Malignität, die mindestens eines der in der folgenden Tabelle aufgeführten Krankheitsstatuskriterien erfüllt. Diagnosen müssen vom NCI-Labor für Pathologie bestätigt werden.
• Empfänger mit AML in CR1 müssen eines der folgenden haben:
• Unerwünschte Zytogenetik (nach Anamnese bewertet) definiert als komplexer Karyotyp (> 3 Anomalien); inv(3) oder t(3;3); t(6;9); t(6;11); Monosomie 7; Trisomie 8, alleine oder mit einer anderen Anomalie als t(8;21), t(9;11), inv(16) oder t(16;16); oder t(11;19)(q23;p13.1) oder nachteiliges Risiko gemäß den Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) 2017.
• Erkrankung mit mittlerem Risiko, wie z. B. zytogenetisch normale AML (CN-AML) mit Mutationen in FMS-ähnlicher Tyrosinkinase 3 (FLT3), DNA-Methyltransferase 3A (DMNT3A) oder zusätzlichen Geschlechtskoomben wie 1 (ASXL1) oder gemäß den Kriterien von ELN 2017 .
• Primäres Induktionsversagen, definiert als das Versagen, eine CR mit einer primären Induktionschemotherapie zu erreichen.
• Sekundäre AML, definiert als AML im Zusammenhang mit vorangegangener myeloischer Neoplasie oder zytotoxischer Chemotherapie.
• Hyperleukozytose, WBC > 100.000, bei Diagnose.
• Empfänger mit ALL in CR1 müssen eines der folgenden haben:
• Unerwünschte Zytogenetik, definiert als Translokationen mit t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) oder bcr-abl-Umlagerung, Philadelphia-Chromosomen-ähnlich (Ph-ähnliche ALL), oder komplexe zytogenetische Anomalien.
• Vorhandensein einer minimalen Resterkrankung unter Verwendung von Mehrfarben-Durchflusszytometrie oder einer anderen Analysetechnik nach primärer Induktionschemotherapie.
• Primäres Induktionsversagen, definiert als das Versagen, eine CR mit einer primären Induktionschemotherapie zu erreichen.
• Empfänger mit Myelofibrose müssen mindestens 2 der folgenden Merkmale aufweisen oder ein DIPSS-Intermediär-2- oder hohes Risiko aufweisen:
• Hämoglobin < 10 g/dl oder > 10 g/dl bei Transfusionsabhängigkeit.
• WBC < 4.000 oder > 30.000/mm3 oder erfordert eine zytoreduktive Therapie, um WBC < 30.000/mm3 aufrechtzuerhalten.
• Abnorme Zytogenetik.
• Patienten mit Lymphomen müssen im Idealfall seit der letzten Therapie mindestens eine stabile Krankheit aufweisen. Wenn der PI oder LAI jedoch davon ausgeht, dass eine hohe Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Induktionschemotherapie (EPOCH-F+/R) besteht, kann der Patient in den Induktionsphase-Arm aufgenommen werden . Für die Aufnahme in den Forschungsphasenarm muss der Patient mindestens eine stabile Krankheit haben, die wie folgt definiert ist:
• Keine Krankheitsprogression für mindestens 8 Wochen nach vorheriger Therapie oder 12 Wochen nach autologer Transplantation.
• Patienten, die weniger als 8 Wochen von der vorherigen Therapie oder 12 Wochen von der autologen Transplantation entfernt sind, können nach Ermessen des PI oder LAI an der Studie teilnehmen, solange sie keine fortschreitende Krankheit haben.
• Multiples Myelom in vollständiger Remission ist definiert nach Durie BG et al.
• Negative Immunfixation auf Serum und Urin und Verschwinden von Plasmozytomen des Weichgewebes und
• Der Empfänger hat eine akzeptable Endorganfunktion wie definiert durch:
• DLCO > 50 % des erwarteten Werts (unter Verwendung der USA-ITS-NIH-Gleichung) bei Korrektur für Hgb (DLCO Adj.)
• 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder berechnet (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 (nur Induktionsphase)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 45 %
• Gesamtbilirubin im Serum unter 2,5 mg/dl und ALT- und AST-Werte im Serum unter oder gleich dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze. Patienten mit Erhöhungen des Gesamtbilirubins im Serum bis zu 10 mg/dl und/oder ALT oder AST bis zum 10-fachen der oberen Normgrenze können für die Teilnahme in Betracht gezogen werden, wenn angenommen wird, dass diese Erhöhungen auf eine bösartige Leberbeteiligung zurückzuführen sind. Wenn jedoch bei diesen letztgenannten Patienten der BR-Spiegel nicht auf weniger als oder gleich 2,5 mg/dl abfällt oder AST/ALT nicht auf weniger als oder gleich dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze nach der Induktionschemotherapie abfällt, besteht eine Eignung für die Transplantations-(Forschungs-)Phase liegt im Ermessen des PI.
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper und/oder positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, benötigen eine hepatologische Beratung. Das Risiko-Nutzen-Profil von Transplantation und Hepatitis B wird mit dem Patienten besprochen und die Eignung durch den PI oder den LAI bestimmt.
• Der Patient kann eine Hepatitis-C-Infektion haben. Jeder Patient benötigt jedoch eine hepatologische Beratung. Das Risiko-Nutzen-Profil von Transplantation und Hepatitis C wird mit dem Patienten besprochen und die Eignung durch den PI oder den LAI bestimmt.
• Palifermin hatte in Tierversuchen embryotoxische und fetotoxische Wirkungen. Aus diesem Grund und weil die anderen in dieser Studie verwendeten Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen die Dauer der aktiven Studientherapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Einschlusskriterien für die Forschungsphase:

Überprüfung der Spendereignung (Freigabe muss vom NMDP vorliegen)

• Spender werden von NMDP-angeschlossenen Spenderzentren gemäß NMDP-Standards bewertet.

  • Spender, die medizinisch geeignet, aber nach FDA-Richtlinien nicht förderfähig sind, können dennoch PBSC spenden, wenn der PI einen dringenden medizinischen Bedarf dokumentiert.
  • Patienten, die Stammzellprodukte von nicht geeigneten Spendern erhalten, werden vor Beginn einer konditionierenden Chemotherapie über ein erhöhtes Risiko transfusionsbedingter Erkrankungen informiert.
• Spender, die nicht berechtigt oder nicht bereit sind, Knochenmark zu spenden, sind nicht berechtigt, an Studienempfänger zu spenden. Für den Fall, dass der Patient jedoch bereits mit einer konditionierenden Chemotherapie begonnen hat und eine Spender-PBSC-Sammlung aus spenderbezogenen medizinischen Gründen vorzeitig beendet wird, kann ein Knochenmarktransplantat infundiert werden. Sollte dies eintreten, wird der Empfänger weiterhin gemäß diesem Protokoll für alle transplantationsbezogenen Behandlungen und Komplikationen behandelt. Der Patient bleibt in der Studie, aber die klinischen Ergebnisse werden nicht für die Statistiken und Endpunktberechnungen berücksichtigt.
• Eine unzureichende Stammzellenentnahme des ausgewählten Spenders ist definiert als weniger als oder gleich 2 x 106 CD34+-Zellen/kg. In den meisten Fällen werden Spenderzellsammlungen frisch infundiert. Wenn festgestellt wird, dass eine frische Entnahme eine unzureichende Zellzahl aufweist, werden die Zellen trotzdem infundiert, aber der Empfänger wird aus der Studie entfernt und klinisch für alle transplantationsbezogenen Behandlungen und Komplikationen gemäß diesem Protokoll behandelt. Wenn die Transplantation des Patienten fehlschlägt, kann der Spender nach Ermessen des PI und des medizinischen Direktors des NMDP um eine zweite Entnahme oder eine Notfall-Knochenmarkentnahme gebeten werden. Im Falle einer unzureichenden Entnahme vor der Konditionierung des Patienten kann der Spender gebeten werden, ein zweites Mal zu spenden, oder es kann ein anderer geeigneter Spender angefordert werden.

• Die Nieren- und Leberfunktion erfüllt weiterhin die Eignungskriterien, die wie folgt neu bewertet werden:

  • 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder berechnet (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 (nur Induktionsphase)
  • (((140-Alter)*Masse (kg))/(72*Serum-Kreatinin (mg/dl))) x 1,73 m2/KOF des Patienten
  • Wenn der Patient weiblich ist, multiplizieren Sie die obigen Werte mit 0,85
  • Bei Patienten mit Verdacht auf eine Lebererkrankung muss Bilirubin kleiner oder gleich 2,5 mg/dL sein, AST und ALT müssen kleiner oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen ULN sein
• Die Malignität muss vor der Forschungsphase erneut inszeniert werden und darf während der Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten sein (stabile Erkrankung oder besser). Personen mit akuter Leukämie, MDS/RAEB-I oder II oder CML mit vorangegangener akzelerierter oder Blastenphase müssen vorliegen

AUSSCHLUSSKRITERIEN (gilt für alle Phasen dieses Protokolls):

• Aktive Infektion, die nicht auf eine antimikrobielle Therapie anspricht.
• Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität (Patienten mit bekannter positiver CSF-Zytologie oder Parenchymläsionen, die durch CT oder MRT sichtbar sind).
• Frühere andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie haben sich einer kurativ beabsichtigten Therapie für diese bösartige Erkrankung unterzogen und (1) haben seit 5 Jahren keinen Hinweis auf diese Krankheit und/oder (2) gelten als mit geringem Risiko für ein Wiederauftreten (weniger als oder gleich 20 % bei 5 Jahre).
• HIV-positive Patienten kommen nicht in Frage, da die allogene Stammzelltransplantation bei dieser Patientenpopulation noch kein bewährter Ansatz ist und Patienten bei Behandlung mit Knochenmarksuppressionstherapie einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da sich Palifermin in Tierversuchen als embryotoxisch und fetotoxisch erwiesen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Palifermin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen für die Dauer der aktiven Studientherapie unterbrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung oder einer anderen Erkrankung, die die Einhaltung des Transplantationsprotokolls beeinträchtigen oder den Patienten einem unnötigen Risiko aussetzen kann, wie vom Hauptprüfer oder leitenden Prüfarzt festgelegt.