Studie av Palifermin (Kepivance) hos personer som genomgår allogen hematopoetisk celltransplantation av icke-relaterad donator

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter som uppfyller nedanstående kriterier är berättigade att få lämplig sjukdomsspecifik terapi för sjukdomskontroll medan donatorsökningen äger rum

• Patienten är äldre än eller lika med 18 år.
• Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Karnofsky prestationspoäng >= 60.
• Ingen lämplig HLA-matchad syskondonator finns tillgänglig och patienten har en eller flera potentiellt lämpliga HLA-matchade orelaterade donatorer i National Marrow Donor Registry eller annat tillgängligt register.
• Utvärderingen av givare ska vara i enlighet med befintliga NMDP-standardpolicyer och -procedurer
• HLA-matchade givare definieras av allelmatchning vid HLA-A, -B, -C,
• Det finns en stor sannolikhet att patienten, enligt PI eller LAI, kommer att uppfylla kriterierna för forskningsfasens behörighet och fortsätta till transplantation efter att induktionsfasterapin är avslutad.
• Diagnos av hematologisk malignitet som uppfyller minst ett av sjukdomsstatuskriterierna som beskrivs i tabellen nedan. Diagnoser måste bekräftas av NCI-laboratoriet för patologi.
• Mottagare med AML i CR1 måste ha något av följande:
• Skadlig cytogenetik (som utvärderad av historien) definierad som komplex karyotyp (> 3 avvikelser); inv(3) eller t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomi 7; trisomi 8, ensam eller med en annan abnormitet än t(8;21), t(9;11), inv(16) eller t(16;16); eller t(11;19)(q23;p13.1) eller negativ risk enligt European LeukemiaNet (ELN) 2017 kriterier.
• Mellanrisksjukdom, såsom cytogenetiskt normal AML (CN-AML) med mutationer i FMS-liknande tyrosinkinas 3 (FLT3), DNA-metyltransferas 3A (DMNT3A), eller ytterligare sexkammare som 1 (ASXL1) eller enligt ELN 2017-kriterier .
• Primär induktionssvikt, definierad som misslyckande att uppnå CR med primär induktionskemoterapi.
• Sekundär AML, definierad som AML relaterad till antecedent myeloid neoplasm eller cytotoxisk kemoterapi.
• Hyperleukocytos, WBC > 100 000, vid diagnos.
• Mottagare med ALL i CR1 måste ha något av följande:
• Skadlig cytogenetik definierad som translokationer som involverar t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) eller bcr-abl omarrangemang, Philadelphia-kromosomliknande (Ph-liknande ALL), eller komplexa cytogenetiska abnormiteter.
• Förekomst av minimal kvarvarande sjukdom med flerfärgsflödescytometri eller annan analytisk teknik efter primär induktionskemoterapi.
• Primär induktionssvikt, definierad som misslyckande att uppnå CR med primär induktionskemoterapi.
• Mottagare med myelofibros måste ha minst två av följande egenskaper, eller vara DIPSS intermediate-2 eller högrisk:
• Hemoglobin < 10 g/dl, eller > 10 g/dl med transfusionsberoende.
• WBC < 4 000 eller > 30 000/mm3 eller kräver cytoreduktiv terapi för att bibehålla WBC < 30 000/mm3.
• Onormal cytogenetik.
• Patienter med lymfom måste helst ha åtminstone stabil sjukdom från den senaste behandlingen, men om PI eller LAI tror att det finns en hög sannolikhet för svar på induktionskemoterapi (EPOCH-F+/R), kan patienten rnrolleras på induktionsfasarmen . För inskrivning på forskningsfasarmen måste patienten åtminstone ha en stabil sjukdom som definieras som:
• Frånvaro av sjukdomsprogression i minst 8 veckor efter tidigare behandling eller 12 veckor efter autolog transplantation.
• Patienter som är mindre än 8 veckor från tidigare behandling eller 12 veckor från autolog transplantation kan delta i studien enligt PI eller LAI så länge de inte har progressiv sjukdom.
• Multipelt myelom i fullständig remission definieras enligt Durie BG et al.
• Negativ immunfixering på serum och urin och försvinnande av eventuella mjukvävnadsplasmacytom och
• Mottagaren har acceptabel slutorganfunktion enligt definitionen av:
• DLCO > 50 % av det förväntade värdet (med USA-ITS-NIH-ekvationen) när det korrigeras för Hgb (DLCO Adj.)
• 24 timmars kreatininclearance eller beräknat (med Cockcroft-Gaults formel) kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 (endast induktionsfas)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 45 %
• Totalt serumbilirubin mindre än 2,5 mg/dl och serum-ALAT- och ASAT-värden mindre än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen. Patienter med förhöjningar av totalt serumbilirubin upp till 10 mg/dl och/eller ALAT eller ASAT upp till 10 gånger den övre normalgränsen kan övervägas för deltagande om sådana förhöjningar anses bero på leverpåverkan genom malignitet. Men hos dessa senare patienter, om BR-nivån inte minskar till mindre än eller lika med 2,5 mg/dl, eller ASAT/ALAT inte minskar till mindre än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen efter induktionskemoterapi, är behörighet för transplantationsfasen (forskningsfasen) kommer att avgöras av PI.
• Patienter som är positiva med hepatit B-kärnantikroppar och eller har positivt hepatit B-ytantigen kommer att kräva hepatologisk konsultation. Risk/nytta-profilen för transplantation och hepatit B kommer att diskuteras med patienten och behörighet bestäms av PI eller LAI.
• Patienten kan ha en hepatit C-infektion. Varje patient kommer dock att kräva en hepatologisk konsultation. Risk/nytta-profilen för transplantation och hepatit C kommer att diskuteras med patienten och behörighet bestäms av PI eller LAI.
• Palifermin har haft embryotoxiska och fetotoxiska effekter i djurstudier. Av denna anledning och eftersom de andra terapeutiska medlen som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktigheten av aktiv studieterapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Inklusionskriterier för forskningsfas:

Verifiering av givarens behörighet (tillstånd måste erhållas från NMDP)

• Donatorer utvärderas av NMDP-anslutna donatorcenter enligt NMDP-standarder.

  • Donatorer som är medicinskt lämpliga, men inte kvalificerade enligt FDA:s riktlinjer kan fortfarande donera PBSC med dokumentation av akut medicinskt behov av PI.
  • Patienter som får stamcellsprodukter från icke-godkända donatorer kommer att informeras om eventuell ökad risk för transfusionsrelaterade sjukdomar innan konditionerande kemoterapi påbörjas.
• Donatorer som inte är berättigade eller ovilliga att donera benmärg kommer inte att vara berättigade att donera till studiemottagare. I händelse av att patienten redan har börjat konditionera kemoterapi och en donator-PBSC-insamling avslutas tidigt på grund av donatorrelaterade medicinska problem, kan ett benmärgstransplantat infunderas. Skulle detta inträffa kommer mottagaren att fortsätta att hanteras enligt detta protokoll för all transplantationsrelaterad vård och komplikationer. Patienten kommer att stanna kvar i studien men kliniska resultat kommer inte att vara kvalificerade för statistik och slutpunktsberäkningar.
• Otillräcklig stamcellsinsamling från den valda donatorn definieras som mindre än eller lika med 2 x 106 CD34+-celler/kg. I de flesta fall infunderas donatorcellsamlingar färska. Om en ny samling visar sig ha ett otillräckligt cellantal, kommer cellerna fortfarande att infunderas, men mottagaren kommer att tas bort från studien och hanteras kliniskt för all transplantationsrelaterad vård och komplikationer enligt detta protokoll. Om patienten misslyckas med att transplantera, kan givaren begäras för en andra insamling eller en akut benmärgsskörd enligt PI och NMDP:s medicinska chef. I händelse av en otillräcklig insamling som erhållits före patientens konditionering kan givaren bli ombedd att donera en andra gång, eller så kan en annan berättigad givare begäras.

• Njur- och leverfunktion fortsätter att uppfylla behörighetskriterierna, omvärderas enligt följande:

  • 24 timmars kreatininclearance eller beräknat (med Cockcroft-Gaults formel) kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 (endast induktionsfas)
  • (((140-ålder)*massa(kg))/(72*serumkreatinin (mg/dL))) x 1,73 m2/patienter BSA
  • Om patienten är kvinna, multiplicera ovanstående med 0,85
  • Hos patienter med misstänkt leversjukdom måste bilirubin vara mindre än eller lika med 2,5 mg/dL, ASAT och ALAT måste vara mindre än eller lika med 2,5 gånger institutionell ULN
• Maligniteten måste återställas före forskningsfasen och får inte ha utvecklats under induktionskemoterapi (stabil sjukdom eller bättre). Personer med akut leukemi, MDS/RAEB-I eller II eller KML med tidigare accelererad eller blastfas måste ha

EXKLUSIONSKRITERIER (gäller alla faser av detta protokoll):

• Aktiv infektion som inte svarar på antimikrobiell behandling.
• Aktiv CNS-inblandning genom malignitet (patienter med känd positiv CSF-cytologi eller parenkymala lesioner synliga med CT eller MRI).
• Tidigare andra maligniteter såvida de inte har genomgått kurativ avsiktsbehandling för den maligniteten och (1) inte har haft några tecken på den sjukdomen under 5 år, och/eller (2) bedöms ha låg risk för återfall (mindre än eller lika med 20 % vid 5 år).
• HIV-positiva patienter är inte kvalificerade eftersom allogen stamcellstransplantation ännu inte är ett beprövat tillvägagångssätt i denna patientpopulation, och patienter löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom palifermin har visat sig vara embryotoxiskt och fostertoxiskt i djurstudier. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med palifermin, bör amning avbrytas under den aktiva studieterapin. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Historik med psykiatrisk störning eller något annat tillstånd som kan äventyra efterlevnaden av transplantationsprotokollet eller utsätta patienten för onödiga risker enligt bedömningen av huvudutredaren eller ansvarig utredare.