Studie av Palifermin (Kepivance) hos personer som gjennomgår urelatert donor allogen hematopoietisk celletransplantasjon

• INKLUSJONSKRITERIER:

Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene nedenfor er kvalifisert til å motta passende sykdomsspesifikk terapi for sykdomskontrollformål mens donorsøket finner sted

• Pasienten er eldre enn eller lik 18 år.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Karnofsky ytelsesscore >= 60.
• Ingen egnet HLA-matchet søskendonor er tilgjengelig, og pasienten har en eller flere potensielt egnede HLA-matchede urelaterte donorer i National Marrow Donor Registry eller et annet tilgjengelig register.
• Evalueringen av givere skal være i samsvar med eksisterende NMDP standard retningslinjer og prosedyrer
• HLA-matchede givere er definert ved allelmatching ved HLA-A, -B, -C,
• Det er stor sannsynlighet for at pasienten, etter PI eller LAI, vil oppfylle kriteriene for forskningsfasen og fortsette til transplantasjon etter at induksjonsfasen er fullført.
• Diagnose av hematologisk malignitet som oppfyller minst ett av sykdomsstatuskriteriene som er skissert i tabellen nedenfor. Diagnoser må bekreftes av NCI-laboratoriet for patologi.
• Mottakere med AML i CR1 må ha ett av følgende:
• Uønsket cytogenetikk (som evaluert av historie) som definert som kompleks karyotype (> 3 abnormiteter); inv(3) eller t(3;3); t(6;9); t(6;11); monosomi 7; trisomi 8, alene eller med en annen abnormitet enn t(8;21), t(9;11), inv(16) eller t(16;16); eller t(11;19)(q23;p13.1) eller uønsket risiko i henhold til European LeukemiaNet (ELN) 2017-kriterier.
• Sykdom med middels risiko, slik som cytogenetisk normal AML (CN-AML) med mutasjoner i FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3), DNA-metyltransferase 3A (DMNT3A), eller ytterligere kjønnskammer som 1 (ASXL1) eller i henhold til ELN 2017-kriterier .
• Primær induksjonssvikt, definert som manglende oppnåelse av CR med primær induksjonskjemoterapi.
• Sekundær AML, definert som AML relatert til antecedent myeloid neoplasma eller cytotoksisk kjemoterapi.
• Hyperleukocytose, WBC > 100 000, ved diagnose.
• Mottakere med ALL i CR1 må ha ett av følgende:
• Uønsket cytogenetikk definert som translokasjoner som involverer t(4;11), t(1;19), t(8;14), 11q23, t(9;22) eller bcr-abl omorganisering, Philadelphia-kromosomlignende (Ph-lignende ALL), eller komplekse cytogenetiske abnormiteter.
• Tilstedeværelse av minimal gjenværende sykdom ved bruk av flerfarget flowcytometri eller annen analytisk teknikk etter primær induksjonskjemoterapi.
• Primær induksjonssvikt, definert som manglende oppnåelse av CR med primær induksjonskjemoterapi.
• Mottakere med myelofibrose må ha minst 2 av følgende funksjoner, eller være DIPSS intermediate-2 eller høyrisiko:
• Hemoglobin < 10 g/dl, eller > 10 g/dl med transfusjonsavhengighet.
• WBC < 4 000 eller > 30 000/mm3 eller krever cytoreduktiv terapi for å opprettholde WBC < 30 000/mm3.
• Unormal cytogenetikk.
• Pasienter med lymfom må ideelt sett ha minst stabil sykdom fra siste behandling, men hvis PI eller LAI mener det er høy sannsynlighet for respons på induksjonskjemoterapi (EPOCH-F+/R), kan pasienten bli innrullert i induksjonsfasen. . For påmelding til forskningsfasearmen må pasienten minst ha en stabil sykdom som er definert som:
• Fravær av sykdomsprogresjon i minst 8 uker etter tidligere behandling eller 12 uker etter autolog transplantasjon.
• Pasienter som er mindre enn 8 uker fra tidligere behandling eller 12 uker fra autolog transplantasjon kan delta i studien etter PI eller LAIs skjønn så lenge de ikke har progressiv sykdom.
• Myelomatose i fullstendig remisjon er definert i henhold til Durie BG et al.
• Negativ immunfiksering på serum og urin og forsvinning av eventuelle bløtvevsplasmacytomer og
• Mottakeren har akseptabel endeorganfunksjon som definert av:
• DLCO > 50 % av forventet verdi (ved bruk av USA-ITS-NIH-ligningen) når korrigert for Hgb (DLCO Adj.)
• 24 timers kreatininclearance eller beregnet (ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 (kun induksjonsfasen)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 45 %
• Totalt serumbilirubin mindre enn 2,5 mg/dl, og serum-ALAT- og ASAT-verdier mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense. Pasienter med forhøyninger av total serumbilirubin opp til 10 mg/dl og/eller ALAT eller ASAT opp til 10 ganger øvre normalgrense kan vurderes for deltakelse dersom slike forhøyelser antas å skyldes leverpåvirkning av malignitet. Men hos disse sistnevnte pasientene, hvis BR-nivået ikke synker til mindre enn eller lik 2,5 mg/dl, eller ASAT/ALT ikke synker til mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense etter induksjonskjemoterapi, er kvalifikasjonsberettigelse for transplantasjonsfasen (forskningsfasen) vil være etter PIs skjønn.
• Pasienter som er positive med hepatitt B-kjerneantistoff og eller har positivt hepatitt B-overflateantigen, vil kreve hepatologisk konsultasjon. Risiko/nytte-profilen for transplantasjon og hepatitt B vil bli diskutert med pasienten og kvalifikasjonen bestemmes av PI eller LAI.
• Pasienten kan ha en hepatitt C-infeksjon. Imidlertid vil hver pasient kreve en hepatologisk konsultasjon. Risiko/nytte-profilen for transplantasjon og hepatitt C vil bli diskutert med pasienten og kvalifikasjonen avgjøres av PI eller LAI.
• Palifermin har hatt embryotoksiske og føtotoksiske effekter i dyrestudier. Av denne grunn og fordi de andre terapeutiske midlene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av aktiv studieterapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Inkluderingskriterier for forskningsfasen:

Verifikasjon av giverkvalifisering (godkjenning må mottas fra NMDP)

• Donorer blir evaluert av NMDP-tilknyttede giversentre i henhold til NMDP-standarder.

  • Givere som er medisinsk egnet, men som ikke er kvalifisert i henhold til FDA-retningslinjene, kan fortsatt donere PBSC med dokumentasjon på akutt medisinsk behov fra PI.
  • Pasienter som mottar stamcelleprodukter fra ikke-kvalifiserte givere vil bli informert om enhver økning i risiko for transfusjonsrelaterte sykdommer før oppstart av kondisjonerende kjemoterapi.
• Givere som ikke er kvalifisert eller villige til å donere benmarg vil ikke være kvalifisert til å donere til studiemottakere. Imidlertid, i tilfelle pasienten allerede har begynt kondisjonering av kjemoterapi og en donor-PBSC-samling avsluttes tidlig på grunn av donorrelaterte medisinske bekymringer, kan et benmargstransplantat infunderes. Skulle dette skje, vil mottakeren fortsette å bli administrert på denne protokollen for all transplantasjonsrelatert behandling og komplikasjoner. Pasienten vil forbli på studien, men kliniske utfall vil ikke være kvalifisert for statistikken og endepunktsberegningene.
• Utilstrekkelig stamcelleinnsamling fra den valgte giveren er definert som mindre enn eller lik 2 x 106 CD34+ celler/kg. I de fleste tilfeller infunderes donorcellesamlinger friske. Hvis en ny samling viser seg å ha et utilstrekkelig celletall, vil cellene fortsatt bli infundert, men mottakeren vil bli fjernet fra studien og behandlet klinisk for all transplantasjonsrelatert behandling og komplikasjoner i denne protokollen. Hvis pasienten ikke klarer å transplantere, kan giveren bli bedt om en ny samling eller en nødbeinmargshøsting etter skjønn fra PI og NMDPs medisinske direktør. I tilfelle en utilstrekkelig innsamling oppnådd før pasientbehandling, kan giveren bli bedt om å donere en gang til, eller en annen kvalifisert donor kan bli forespurt.

• Nyre- og leverfunksjonen fortsetter å oppfylle kvalifikasjonskriteriene, revurdert som følger:

  • 24 timers kreatininclearance eller beregnet (ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 (kun induksjonsfase)
  • (((140-alder)*masse(kg))/(72*serumkreatinin (mg/dL))) x 1,73 m2/pasienter BSA
  • Hvis pasienten er kvinne, multipliser ovenstående med 0,85
  • Hos pasienter med mistenkt leversykdom må bilirubin være mindre enn eller lik 2,5 mg/dL, ASAT og ALAT må være mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell ULN
• Maligniteten må gjenopptas før forskningsfasen og må ikke ha utviklet seg under induksjonskjemoterapi (stabil sykdom eller bedre). Personer med akutt leukemi, MDS/RAEB-I eller II eller KML med tidligere akselerert eller blastfase må ha

UTSLUTTELSESKRITERIER (gjelder alle faser av denne protokollen):

• Aktiv infeksjon som ikke reagerer på antimikrobiell behandling.
• Aktiv CNS-involvering ved malignitet (pasienter med kjent positiv CSF-cytologi eller parenkymale lesjoner synlige ved CT eller MR).
• Tidligere andre maligniteter med mindre de har gjennomgått kurativ intensjonsterapi for den maligniteten og (1) ikke har hatt bevis for den sykdommen i 5 år, og/eller (2) anses for å ha lav risiko for tilbakefall (mindre enn eller lik 20 % ved 5 år).
• HIV-positive pasienter er ikke kvalifisert ettersom allogen stamcelletransplantasjon ennå ikke er en velprøvd tilnærming i denne pasientpopulasjonen, og pasienter har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi palifermin har vist seg å være embryotoksisk og føtotoksisk i dyrestudier. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med palifermin, bør amming avbrytes under varigheten av aktiv studieterapi. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Anamnese med psykiatrisk lidelse eller enhver annen tilstand som kan kompromittere overholdelse av transplantasjonsprotokollen eller utsette pasienten for unødvendig risiko som bestemt av hovedetterforsker eller ledende undersøker.