Et fase II-studie, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​regorafenib hos patienter med metastatiske knoglesarkomer (REGOBONE)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af knoglesarkom (osteosarkom, Ewing sarkom af knogle, chondrosarkom eller chordoma);
2. Patienter med bekræftet sygdomsprogression ved studiestart;
3. Metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgisk resektion eller stråling med helbredende hensigt;
4. Patienter skal have målbar sygdom;

5. Forudgående behandling:

   mindst én, men ikke mere end to tidligere kemoterapiregimer for metastatisk sygdom for osteosarkom, chondrosarkom og Ewing-sarkom; neo-adjuverende/vedligeholdelsesterapi tæller ikke med i dette krav. Chordoma ikke forbehandlet eller med 1 eller 2 tidligere (kombinations) kemoterapi regimer eller med en eller to tidligere molekylært målrettet terapi, men ikke mere end 2 tidligere behandlingslinjer (uanset indikation) kan inkluderes. Mindst 4 uger siden sidste kemoterapi (6 uger i tilfælde af nitrosoureas og mitomycin C), immunterapi eller enhver anden farmakologisk behandling og/eller strålebehandling;

6. Alder ≥10 år for osteosarkomer, Ewing-sarkomer og chondrosarkomer (for chordomas skal patienter være ≥18 år);
7. Kropsoverfladeareal ≥1,30 m²;
8. Forventet levetid på mere end 3 måneder;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <2 (Karnofsky ≥60%) for voksne patienter;
10. Karnofsky-skala ≥ 60 % for børn i alderen >12 år / Lansky-skala ≥ 60 % for børn i alderen ≤12 år;

11. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion, hvilket fremgår af følgende inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen: normal organfunktion som defineret nedenfor:

    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 Giga/L
    • Blodplader ≥100 Giga/L
    • Hæmoglobin ≥9 g/dL
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN)
    • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m² i henhold til den modificerede diæt ved nyresygdom (MDRD) forkortet formel
    • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN
    • Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN
    • Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN hos patient med leverinvolvering af deres kræft). Hvis alkalisk fosfatase >2,5 ULN, skal der udføres test for leverisoenzymer 5-nukleotidase eller gamma-glutamyl transferase (GGT); hepatiske isoenzymer 5-nukleotidase skal være inden for normalområdet og/eller GGT <1,5 x ULN;
    • lipase ≤1,5 ​​x ULN;
    • Pleturin må ikke vise 1+ eller mere protein i urinen, ellers vil patienten kræve en gentagen urinanalyse. Hvis gentagen urinanalyse viser 1+ protein eller mere, vil en 24-timers urinopsamling være påkrævet og skal vise total proteinudskillelse <1000 mg/24 timer
12. International Normalized Ratio(INR)/partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN;
13. Genopretning til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 Grad 0 eller 1 niveau eller genopretning til baseline forud for den tidligere behandling fra tidligere lægemiddel-/procedurerelateret toksicitet (undtagen alopeci, anæmi og hypothyroidisme) ;
14. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention i hele undersøgelsesdeltagelsen og op til 3 måneder efter afslutning af behandlingen;
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum β-HCG graviditetstest inden for 7 dage før randomisering og/eller uringraviditetstest inden for 48 timer før den første administration af undersøgelsesbehandlingen;
16. Underskrevet informeret samtykkeformular af voksne patienter og/eller patienters forældre/juridiske repræsentanter (hvis alder <18 år) og alderssvarende samtykkeformular af patienternes forældre/juridiske repræsentanter indhentet før en undersøgelsesspecifik procedure udføres;
17. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer;
18. Patienter eller forældre/juridiske repræsentanter tilknyttet socialsikringssystemet.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en hvilken som helst VEGFR-hæmmer;
2. Blødt væv sarkom;
3. Anden cancer (anden histologi) inden for 5 år før randomisering;
4. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi, betydelig traume, inden for de sidste 28 dage før randomisering;

5. Kardiovaskulær dysfunktion:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Myokardieinfarkt <6 måneder før undersøgelse
   • Hjertearytmier, der kræver behandling
   • Ukontrolleret hypertension
   • Ustabil angina eller nyopstået angina
6. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de sidste 6 måneder før randomisering;
7. Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C);
8. Igangværende infektion > Grad 2 ifølge NCI-CTCAE v4.0;
9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion;
10. Aktiv hepatitis B eller C eller kronisk hepatitis B eller C, der kræver behandling med antiviral terapi;
11. Vanskeligheder med at sluge studietabletter;
12. Tidligere kræftbehandling, inklusive strålebehandling, endokrin terapi, immunterapi, kemoterapi (CT) inden for de sidste 4 uger (6 uger for nitrosoureas og mitomycin C) eller andre forsøgsmidler; Samtidig antalgisk palliativ strålebehandling tilladt;
13. Samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg, hvor undersøgelsesterapier administreres;
14. Kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne;
15. Gravide kvinder, kvinder, der sandsynligvis bliver gravide eller ammer;
16. For voksne patienter, individ, der er frihedsberøvet eller placeret under en vejleders myndighed;
17. Patienter med enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget;
18. Patienter med tidligere manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde protokollen;
19. Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke;
20. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud;
21. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad;
22. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesmedicinering;
23. Anvendelse af biologiske responsmodifikatorer, såsom granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), inden for 3 uger efter studiestart.