Studie fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost regorafenibu u pacientů s metastatickými kostními sarkomy (REGOBONE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu kostního sarkomu (osteosarkom, Ewingův sarkom kosti, chondrosarkom nebo chordom);
2. Pacienti s potvrzenou progresí onemocnění při vstupu do studie;
3. Metastatické onemocnění nepodléhající chirurgické resekci nebo ozařování s léčebným záměrem;
4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění;

5. Předchozí ošetření:

   alespoň jeden, ale ne více než dva předchozí režimy chemoterapie pro metastatické onemocnění pro osteosarkom, chondrosarkom a Ewingův sarkom; neoadjuvantní/udržovací terapie se do tohoto požadavku nezapočítávají. Chordom nepředléčený nebo s 1 nebo 2 předchozími (kombinovanými) chemoterapeutickými režimy nebo s jednou nebo dvěma předchozími molekulárně cílenou terapií, ale nelze zahrnout více než 2 předchozí linie léčby (bez ohledu na indikaci). Minimálně 4 týdny od poslední chemoterapie (6 týdnů v případě nitrosomočovin a mitomycinu C), imunoterapie nebo jakékoli jiné farmakologické léčby a/nebo radioterapie;

6. Věk ≥10 let pro osteosarkomy, Ewingovy sarkomy a chondrosarkomy (u chordomů musí být pacienti ≥18 let);
7. Plocha povrchu těla ≥1,30 m²;
8. Očekávaná délka života delší než 3 měsíce;
9. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky ≥60 %) u dospělých pacientů;
10. Karnofského škála ≥ 60 % pro děti ve věku >12 let / Lanského škála ≥ 60 % pro děti ve věku ≤ 12 let;

11. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin a jater, o čemž svědčí následující skutečnosti do 7 dnů od zahájení studie: normální orgánová funkce, jak je definováno níže:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 giga/l
    • Krevní destičky ≥100 Giga/L
    • Hemoglobin ≥9 g/dl
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m² podle upraveného zkráceného vzorce Diet in Renal Disease (MDRD).
    • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5 x ULN
    • Bilirubin ≤ 1,5 X ULN
    • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN u pacientů s jaterním postižením rakoviny). Pokud je alkalická fosfatáza > 2,5 ULN, musí být provedeny testy jaterních isoenzymů 5-nukleotidázy nebo gama-glutamyltransferázy (GGT); jaterní izoenzymy 5-nukleotidáza musí být v normálním rozmezí a/nebo GGT <1,5 x ULN;
    • lipáza ≤1,5 ​​x ULN;
    • Moč nesmí vykazovat 1+ nebo více bílkovin v moči, jinak bude pacient vyžadovat opakovanou analýzu moči. Pokud opakovaná analýza moči prokáže 1+ bílkoviny nebo více, bude nutný 24hodinový sběr moči a musí prokázat celkové vylučování bílkovin <1000 mg/24 hodin
12. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​x ULN;
13. Zotavení se na úroveň National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 stupeň 0 nebo 1 nebo zotavení na výchozí úroveň předcházející předchozí léčbě z jakékoli předchozí toxicity související s lékem/postupem (kromě alopecie, anémie a hypotyreózy) ;
14. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po ukončení léčby;
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru během 7 dnů před randomizací a/nebo těhotenský test v moči během 48 hodin před prvním podáním studijní léčby;
16. Formulář informovaného souhlasu podepsaný dospělými pacienty a/nebo rodiči/zákonnými zástupci pacientů (je-li věk <18 let) a formulář souhlasu rodičů/zákonných zástupců pacienta získaný před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii;
17. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy;
18. Pacienti nebo rodiče/zákonní zástupci přidružení k systému sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem VEGFR;
2. sarkom měkkých tkání;
3. Jiná rakovina (jiná histologie) během 5 let před randomizací;
4. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie, významné trauma, během posledních 28 dnů před randomizací;

5. Kardiovaskulární dysfunkce:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
   • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Infarkt myokardu < 6 měsíců před studií
   • Srdeční arytmie vyžadující léčbu
   • Nekontrolovaná hypertenze
   • Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris
6. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během posledních 6 měsíců před randomizací;
7. Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C);
8. Probíhající infekce > stupeň 2 podle NCI-CTCAE v4.0;
9. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
10. Aktivní hepatitida B nebo C nebo chronická hepatitida B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií;
11. Potíže s polykáním studijních tablet;
12. předchozí protinádorová terapie, včetně radioterapie, endokrinní terapie, imunoterapie, chemoterapie (CT) během posledních 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C) nebo jiné zkoumané látky; Povolena souběžná analgická paliativní radioterapie;
13. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, ve které jsou podávány hodnocené terapie;
14. Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku;
15. Těhotné ženy, ženy, které pravděpodobně otěhotní nebo kojí;
16. U dospělých pacientů, jednotlivců zbavených svobody nebo umístěných pod pravomoc vychovatele;
17. Pacienti s jakýmkoli psychologickým, rodinným, sociologickým nebo geografickým stavem, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie;
18. Pacienti s anamnézou nedodržování lékařských režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat protokol;
19. Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu;
20. Nehojící se rána, nehojící se vřed nebo nehojící se zlomenina kosti;
21. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost;
22. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace;
23. Použití modifikátorů biologické odezvy, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), do 3 týdnů od vstupu do studie.