Een fase II-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van regorafenib bij patiënten met gemetastaseerde botsarcomen (REGOBONE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van botsarcoom hebben (osteosarcoom, Ewing-botsarcoom, chondrosarcoom of chordoom);
2. Patiënten met bevestigde ziekteprogressie bij aanvang van de studie;
3. Gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor chirurgische resectie of bestraling met curatieve bedoeling;
4. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben;

5. Voorafgaande behandeling :

   ten minste één, maar niet meer dan twee eerdere chemotherapieregimes voor gemetastaseerde ziekte voor osteosarcoom, chondrosarcoom en Ewing-sarcoom; neo-adjuvante/onderhoudstherapie tellen niet mee voor deze eis. Chordoma niet voorbehandeld of met 1 of 2 eerdere (combinatie)chemotherapiekuren of met een of twee eerdere moleculair gerichte therapie, maar niet meer dan 2 eerdere behandelingslijnen (ongeacht de indicatie) kunnen worden opgenomen. Minstens 4 weken sinds de laatste chemotherapie (6 weken in het geval van nitrosourea en mitomycine C), immunotherapie of een andere farmacologische behandeling en/of radiotherapie;

6. Leeftijd ≥10 jaar voor osteosarcomen, Ewing-sarcomen en chondrosarcomen (voor chordomen moeten patiënten ≥18 jaar zijn);
7. Lichaamsoppervlak ≥1,30 m²;
8. Levensverwachting van meer dan 3 maanden;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus <2 (Karnofsky ≥60%) voor volwassen patiënten;
10. Karnofsky-schaal ≥ 60% voor kinderen van >12 jaar / Lansky-schaal ≥60% voor kinderen van ≤12 jaar;

11. Patiënten moeten een adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit het volgende binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling: normale orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 giga/l
    • Bloedplaatjes ≥100 Giga/L
    • Hemoglobine ≥9 g/dl
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
    • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m² volgens de verkorte formule Diet in Renal Disease (MDRD).
    • Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 x ULN
    • Bilirubine ≤1,5 ​​X ULN
    • Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN bij patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker). Als alkalische fosfatase >2,5 ULN, iso-enzymen 5-nucleotidase of gamma-glutamyltransferase (GGT) tests in de lever moeten worden uitgevoerd; hepatische iso-enzymen 5-nucleotidase moeten binnen het normale bereik liggen en/of GGT <1,5 x ULN;
    • lipase ≤1,5 ​​x ULN;
    • Spot-urine mag niet 1+ of meer eiwit in de urine vertonen, anders zal de patiënt een herhaalde urine-analyse nodig hebben. Als herhaald urineonderzoek 1+ eiwit of meer aantoont, is een 24-uurs urineverzameling vereist en moet een totale eiwituitscheiding <1000 mg/24 uur worden aangetoond
12. Internationale genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​x ULN;
13. Herstel naar National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 Graad 0 of 1 niveau of herstel naar baseline voorafgaand aan de eerdere behandeling van enige eerdere geneesmiddel/procedure gerelateerde toxiciteit (behalve alopecia, bloedarmoede en hypothyreoïdie) ;
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en tot 3 maanden na voltooiing van de therapie;
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of urine-zwangerschapstest binnen 48 uur vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling;
16. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier door volwassen patiënten en/of ouders/wettelijke vertegenwoordigers van patiënten (indien leeftijd <18 jaar) en toestemmingsformulier voor de leeftijd van de patiënt/wettelijke vertegenwoordigers, verkregen voordat een studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd;
17. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures;
18. Patiënten of ouders/wettelijke vertegenwoordigers aangesloten bij het socialezekerheidsstelsel.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een VEGFR-remmer;
2. Wekedelensarcoom;
3. Andere kanker (andere histologie) binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie;
4. Grote chirurgische ingreep, open biopsie, aanzienlijk trauma, binnen de laatste 28 dagen vóór randomisatie;

5. Cardiovasculaire disfunctie:

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%
   • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Myocardinfarct <6 maanden voor studie
   • Hartritmestoornissen die therapie vereisen
   • Ongecontroleerde hypertensie
   • Onstabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris
6. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie in de laatste 6 maanden vóór randomisatie;
7. Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C);
8. Aanhoudende infectie > Graad 2 volgens NCI-CTCAE v4.0;
9. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv);
10. Actieve hepatitis B of C of chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is;
11. Moeilijkheden met het slikken van studietabletten;
12. Eerdere antikankertherapie, waaronder radiotherapie, endocriene therapie, immunotherapie, chemotherapie (CT) in de afgelopen 4 weken (6 weken voor nitrosourea en mitomycine C), of andere onderzoeksmiddelen; Gelijktijdige antalgische palliatieve radiotherapie toegestaan;
13. Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek waarin experimentele therapieën worden toegediend;
14. Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen;
15. Zwangere vrouwen, vrouwen die zwanger kunnen worden of borstvoeding geven;
16. Voor volwassen patiënten, individuen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder het gezag van een voogd zijn geplaatst;
17. Patiënten met een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; die voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek;
18. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of niet bereid of niet in staat om zich aan het protocol te houden;
19. Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming;
20. Niet-genezende wond, niet-genezende zweer of niet-genezende botbreuk;
21. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst;
22. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
23. Gebruik van biologische responsmodificatoren, zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek.