Une étude de phase II évaluant l'efficacité et l'innocuité du régorafénib chez les patients atteints de sarcomes osseux métastatiques (REGOBONE)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de sarcome osseux (ostéosarcome, sarcome osseux d'Ewing, chondrosarcome ou chordome);
2. Patients présentant une progression confirmée de la maladie à l'entrée dans l'étude ;
3. Maladie métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie à visée curative ;
4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable ;

5. Traitement préalable :

   au moins un, mais pas plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour la maladie métastatique de l'ostéosarcome, du chondrosarcome et du sarcome d'Ewing ; les traitements néo-adjuvants/d'entretien ne sont pas pris en compte dans cette exigence. Chordome non prétraité ou avec 1 ou 2 schémas de chimiothérapie (combinaison) antérieurs ou avec une ou deux thérapies moléculaires ciblées antérieures, mais pas plus de 2 lignes de traitement antérieures (quelle que soit l'indication) peuvent être inclus. Au moins 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie (6 semaines en cas de nitrosourées et mitomycine C), immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie ;

6. Âge ≥ 10 ans pour les ostéosarcomes, les sarcomes d'Ewing et les chondrosarcomes (pour les chordomes, les patients doivent avoir ≥ 18 ans );
7. Surface corporelle ≥1,30 m² ;
8. Espérance de vie supérieure à 3 mois ;
9. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60 %) pour les patients adultes ;
10. Échelle de Karnofsky ≥ 60 % pour les enfants âgés de > 12 ans / Échelle de Lansky ≥ 60 % pour les enfants âgés de ≤ 12 ans ;

11. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, rénale et hépatique adéquate, comme en témoignent les éléments suivants dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude : fonction organique normale telle que définie ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 Giga/L
    • Plaquettes ≥100 Giga/L
    • Hémoglobine ≥9 g/dL
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥30 ml/min/1,73 m² selon la formule abrégée Diet in Renal Disease (MDRD) modifiée
    • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    • Bilirubine ≤1,5 ​​X LSN
    • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer). Si la phosphatase alcaline > 2,5 LSN, des tests des isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase ou gamma-glutamyl transférase (GGT) doivent être effectués ; les isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase doivent être dans la plage normale et/ou GGT <1,5 x LSN ;
    • lipase ≤ 1,5 x LSN ;
    • L'urine ponctuelle ne doit pas montrer 1+ ou plus de protéines dans l'urine, sinon le patient aura besoin d'une nouvelle analyse d'urine. Si une analyse d'urine répétée montre 1+ protéines ou plus, une collecte d'urine de 24 heures sera nécessaire et doit montrer une excrétion totale de protéines <1000 mg/24 heures
12. Rapport international normalisé (INR)/Temps partiel de thromboplastine (PTT) ≤ 1,5 x LSN ;
13. Rétablissement aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) v4.0 Niveau 0 ou 1 ou rétablissement au niveau de référence précédant le traitement précédent de toute toxicité liée à un médicament/une procédure antérieure (sauf l'alopécie, l'anémie et l'hypothyroïdie) ;
14. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement ;
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant la randomisation et/ou un test de grossesse urinaire dans les 48 heures précédant la première administration du traitement à l'étude ;
16. Formulaire de consentement éclairé signé par les patients adultes et/ou les parents/représentants légaux des patients (si l'âge est inférieur à 18 ans) et formulaire d'assentiment approprié à l'âge par les parents/représentants légaux des patients, obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude ;
17. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude ;
18. Patients ou parents/représentants légaux affiliés à la Sécurité Sociale.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec tout inhibiteur du VEGFR ;
2. Sarcome des tissus mous ;
3. Autre cancer (histologie différente) dans les 5 ans précédant la randomisation ;
4. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte, traumatisme important, dans les 28 derniers jours précédant la randomisation ;

5. Dysfonctionnement cardiovasculaire :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
   • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Infarctus du myocarde <6 mois avant l'étude
   • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement
   • Hypertension non contrôlée
   • Angine instable ou angine d'apparition récente
6. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois avant la randomisation ;
7. Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C);
8. Infection en cours > Grade 2 selon NCI-CTCAE v4.0 ;
9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
10. Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie antivirale ;
11. Difficultés à avaler les comprimés de l'étude ;
12. Traitement anticancéreux antérieur, y compris radiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, chimiothérapie (CT) au cours des 4 dernières semaines (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C), ou d'autres agents expérimentaux ; Radiothérapie palliative antalgique concomitante autorisée ;
13. Inscription simultanée à un autre essai clinique dans lequel des thérapies expérimentales sont administrées ;
14. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients ;
15. Les femmes enceintes, les femmes susceptibles de devenir enceintes ou qui allaitent ;
16. Pour les patients majeurs, personne privée de liberté ou placée sous l'autorité d'un tuteur ;
17. Patients présentant une condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai ;
18. Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou ne voulant pas ou ne pouvant pas se conformer au protocole ;
19. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé ;
20. Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante ;
21. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité ;
22. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude ;
23. Utilisation de modificateurs de la réponse biologique, tels que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude.