II. fázisú vizsgálat, amely a regorafenib hatékonyságát és biztonságosságát értékeli áttétes csontszarkómában szenvedő betegeknél (REGOBONE)

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek szövettanilag megerősített csontszarkómával kell rendelkezniük (osteosarcoma, Ewing csontszarkóma, chondrosarcoma vagy chordoma);
2. Azok a betegek, akiknél a betegség előrehaladását igazolták a vizsgálatba való belépéskor;
3. Áttétes betegség, amely nem alkalmas sebészeti eltávolításra vagy gyógyító szándékú besugárzásra;
4. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük;

5. Előzetes kezelés:

   legalább egy, de legfeljebb két korábbi kemoterápiás kezelés áttétes betegség osteosarcoma, chondrosarcoma és Ewing szarkóma esetén; a neoadjuváns/fenntartó terápia nem számít bele ebbe a követelménybe. Chordoma nem előkezelt, vagy 1 vagy 2 korábbi (kombinált) kemoterápiás sémával, vagy egy vagy két korábbi molekulárisan célzott terápiával, de legfeljebb 2 korábbi kezelési vonal (bármilyen javallat is) szerepelhet. Legalább 4 hét az utolsó kemoterápia (nitrozoureák és mitomicin C esetén 6 hét), immunterápia vagy bármely más gyógyszeres kezelés és/vagy sugárterápia óta;

6. Osteoszarkómák, Ewing-szarkómák és chondrosarcomák esetén 10 év feletti életkor (a chordomák esetében a betegeknek 18 év felettieknek kell lenniük);
7. A karosszéria felülete ≥1,30 m²;
8. 3 hónapnál hosszabb várható élettartam;
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye <2 (Karnofsky ≥60%) felnőtt betegeknél;
10. Karnofsky-skála ≥ 60% 12 évesnél idősebb gyermekeknél / Lansky skála ≥ 60% 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél;

11. A betegeknek megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkcióval kell rendelkezniük, amint azt a következők igazolják a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül: normál szervi működés az alábbiak szerint:

    • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 Giga/L
    • Vérlemezkék ≥100 Giga/L
    • Hemoglobin ≥9 g/dl
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    • Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥30 ml/perc/1,73 m² a módosított Diet in Renal Disease (MDRD) rövidített képlet szerint
    • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Bilirubin ≤1,5 ​​X ULN
    • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél rákos máj érintett). Ha az alkalikus foszfatáz > 2,5 ULN, máj izoenzim 5-nukleotidáz vagy gamma-glutamil-transzferáz (GGT) teszteket kell végezni; a máj izoenzimeinek 5-nukleotidázának a normál tartományon belül kell lennie, és/vagy a GGT-nek <1,5 x ULN-nek kell lennie;
    • lipáz ≤ 1,5 x ULN;
    • A pontszerű vizelet nem mutathat 1+ vagy több fehérjét a vizeletben, különben a betegnek ismételt vizeletvizsgálatra lesz szüksége. Ha az ismételt vizeletvizsgálat 1+ fehérjét mutat, akkor 24 órás vizeletgyűjtésre lesz szükség, és a teljes fehérjekiválasztásnak <1000 mg/24 óra alatt kell kimutatnia.
12. Nemzetközi normalizált arány (INR)/Parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤1,5 ​​x ULN;
13. A National Cancer Institute által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (NCI-CTCAE) v4.0 0. vagy 1. fokozata szerinti felépülés, vagy a korábbi kezelést megelőző kiindulási állapot felépülése bármely korábbi gyógyszerrel/eljárással kapcsolatos toxicitásból (kivéve alopecia, vérszegénység és hypothyreosis) ;
14. Fogamzóképes korú nőknek és férfi betegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 3 hónapig;
15. A fogamzóképes korú nőknél a szérum β-HCG terhességi tesztnek negatívnak kell lennie a randomizálást megelőző 7 napon belül és/vagy a vizelet terhességi tesztjén a vizsgálati kezelés első beadása előtt 48 órán belül;
16. Felnőtt betegek és/vagy betegek szülei/törvényes képviselői (ha életkora 18 év alatti) aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozata, valamint a betegek szüleitől/törvényes képviselőitől származó, életkoruknak megfelelő hozzájárulási űrlap, amelyet a vizsgálati specifikus eljárás elvégzése előtt szereztek be;
17. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és más vizsgálati eljárásoknak;
18. A társadalombiztosítási rendszerhez tartozó betegek vagy szülők/törvényes képviselők.

Kizárási kritériumok:

1. bármely VEGFR-gátlóval végzett előzetes kezelés;
2. Lágyszöveti szarkóma;
3. Egyéb rák (eltérő szövettan) a randomizációt megelőző 5 éven belül;
4. Jelentősebb műtéti beavatkozás, nyílt biopszia, jelentős trauma, a randomizáció előtti utolsó 28 napon belül;

5. Szív- és érrendszeri diszfunkció:

   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%
   • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Szívinfarktus <6 hónappal a vizsgálat előtt
   • Kezelést igénylő szívritmuszavarok
   • Nem kontrollált magas vérnyomás
   • Instabil angina vagy újonnan fellépő angina
6. Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a randomizáció előtti utolsó 6 hónapban;
7. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C);
8. Folyamatos fertőzés > 2. fokozat az NCI-CTCAE v4.0 szerint;
9. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert kórtörténetében;
10. Aktív hepatitis B vagy C vagy krónikus hepatitis B vagy C, amely vírusellenes kezelést igényel;
11. A vizsgálati tabletták lenyelésének nehézségei;
12. Korábbi rákellenes terápia, beleértve a sugárkezelést, az endokrin terápiát, az immunterápiát, a kemoterápiát (CT) az elmúlt 4 hétben (6 hét a nitrozoureák és a mitomicin C esetében), vagy más vizsgálati szerek; Egyidejű antalgikus palliatív sugárterápia megengedett;
13. Egyidejű beiratkozás egy másik klinikai vizsgálatba, amelyben vizsgálati terápiákat alkalmaznak;
14. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység;
15. Terhes nők, terhes nők vagy szoptató nők;
16. Felnőtt betegek, szabadságuktól megfosztott vagy oktatói felügyelet alá helyezett egyének;
17. Olyan pszichés, családi, szociológiai vagy földrajzi állapotú betegek, akik potenciálisan akadályozzák a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt;
18. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak;
19. Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel és tünetekkel a tájékozott beleegyezés időpontjában;
20. Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy nem gyógyuló csonttörés;
21. Betegek, akiknek bizonyítéka vagy a kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel, függetlenül a súlyosságtól;
22. Bármilyen vérzéses vagy vérzéses esemény ≥ CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül;
23. Biológiai választ módosító szerek, például granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazása a vizsgálatba lépést követő 3 héten belül.