Un estudio de fase II que evalúa la eficacia y seguridad de regorafenib en pacientes con sarcomas óseos metastásicos (REGOBONE)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de sarcoma óseo (osteosarcoma, sarcoma óseo de Ewing, condrosarcoma o cordoma);
2. Pacientes con progresión de la enfermedad confirmada al ingreso al estudio;
3. Enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica o radiación con intención curativa;
4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible;

5. Tratamiento previo:

   al menos uno, pero no más de dos regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica de osteosarcoma, condrosarcoma y sarcoma de Ewing; la terapia neoadyuvante/de mantenimiento no cuenta para este requisito. Cordoma no pretratado o con 1 o 2 regímenes de quimioterapia previos (combinados) o con una o dos terapias dirigidas molecularmente previas, pero no se pueden incluir más de 2 líneas de tratamiento previas (cualquiera que sea la indicación). Al menos 4 semanas desde la última quimioterapia (6 semanas en caso de nitrosoureas y mitomicina C), inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia;

6. Edad ≥10 años para osteosarcomas, sarcomas de Ewing y condrosarcomas (para cordomas, los pacientes deben tener ≥18 años);
7. Área de superficie corporal ≥1,30 m²;
8. Esperanza de vida de más de 3 meses;
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky ≥60%) para pacientes adultos;
10. escala de Karnofsky ≥ 60 % para niños > 12 años / escala de Lansky ≥ 60 % para niños ≤ 12 años;

11. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, como lo demuestra lo siguiente dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio: función orgánica normal como se define a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 Giga/L
    • Plaquetas ≥100 Giga/L
    • Hemoglobina ≥9 g/dL
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
    • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 ml/min/1,73 m² según la fórmula abreviada Diet in Renal Disease modificada (MDRD)
    • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x LSN
    • Bilirrubina ≤1.5 X LSN
    • Fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN en pacientes con compromiso hepático de su cáncer). Si la fosfatasa alcalina >2,5 ULN, se deben realizar pruebas de isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o gamma-glutamil transferasa (GGT); las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa deben estar dentro del rango normal y/o GGT <1,5 x LSN;
    • lipasa ≤1,5 ​​x LSN;
    • La orina puntual no debe mostrar 1+ o más proteína en la orina o el paciente requerirá un análisis de orina repetido. Si el análisis de orina repetido muestra 1+ proteína o más, se requerirá una recolección de orina de 24 horas y debe mostrar una excreción de proteína total <1000 mg/24 horas
12. Razón Internacional Normalizada (INR)/Tiempo de Tromboplastina Parcial (PTT) ≤1.5 x ULN;
13. Recuperación al nivel de Grado 0 o 1 del Instituto Nacional del Cáncer: Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) v4.0 o recuperación al valor inicial que precede al tratamiento previo de cualquier toxicidad anterior relacionada con el fármaco/procedimiento (excepto alopecia, anemia e hipotiroidismo) ;
14. Las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia;
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de los 7 días previos a la aleatorización y/o una prueba de embarazo en orina dentro de las 48 horas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio;
16. Formulario de consentimiento informado firmado por pacientes adultos y/o padres/representantes legales de los pacientes (si la edad es <18 años) y formulario de consentimiento correspondiente a la edad por parte de los padres/representantes legales de los pacientes obtenido antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del estudio;
17. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
18. Pacientes o padres/representantes legales afiliados al Sistema de Seguridad Social.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de VEGFR;
2. sarcoma de tejidos blandos;
3. Otro cáncer (histología diferente) dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización;
4. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta, trauma significativo, en los últimos 28 días antes de la aleatorización;

5. Disfunción cardiovascular:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]) ≥2
   • Infarto de miocardio <6 meses antes del estudio
   • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento
   • Hipertensión no controlada
   • Angina inestable o angina de nueva aparición
6. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los últimos 6 meses antes de la aleatorización;
7. Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C);
8. Infección en curso > Grado 2 según NCI-CTCAE v4.0;
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
10. Hepatitis B o C activa o hepatitis B o C crónica que requiere tratamiento con terapia antiviral;
11. Dificultades para tragar las tabletas del estudio;
12. Terapia anticancerígena previa, incluida radioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia, quimioterapia (CT) en las últimas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C), u otros agentes en investigación; Se permite la radioterapia paliativa antiálgica concomitante;
13. Inscripción simultánea en otro ensayo clínico en el que se administran terapias en investigación;
14. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes;
15. Mujeres embarazadas, mujeres que puedan quedar embarazadas o estén amamantando;
16. Para pacientes adultos, privados de libertad o puestos bajo la tutela de un tutor;
17. Pacientes con cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo;
18. Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo;
19. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado;
20. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza;
21. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad;
22. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio;
23. Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso al estudio.