Um estudo de fase II avaliando a eficácia e a segurança do regorafenibe em pacientes com sarcomas ósseos metastáticos (REGOBONE)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma ósseo (osteossarcoma, sarcoma de Ewing do osso, condrossarcoma ou cordoma);
2. Pacientes com progressão da doença confirmada no início do estudo;
3. Doença metastática não passível de ressecção cirúrgica ou radiação com intenção curativa;
4. Os pacientes devem ter doença mensurável;

5. Tratamento prévio:

   pelo menos um, mas não mais do que dois esquemas de quimioterapia anteriores para doença metastática para osteossarcoma, condrossarcoma e sarcoma de Ewing; terapia neo-adjuvante/manutenção não são contabilizados para este requisito. Cordoma não pré-tratado ou com 1 ou 2 esquemas quimioterápicos anteriores (combinados) ou com uma ou duas terapias molecularmente direcionadas anteriores, mas não mais do que 2 linhas anteriores de tratamento (qualquer que seja a indicação) podem ser incluídos. Pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia (6 semanas no caso de nitrosoureias e mitomicina C), imunoterapia ou qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia;

6. Idade ≥10 anos para osteossarcomas, sarcomas de Ewing e condrossarcomas (para cordomas, os pacientes devem ter ≥18 anos);
7. Superfície Corporal ≥1,30 m²;
8. Esperança de vida superior a 3 meses;
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky ≥60%) para pacientes adultos;
10. escala de Karnofsky ≥ 60% para crianças com idade >12 anos / escala de Lansky ≥60% para crianças com idade ≤12 anos;

11. Os pacientes devem ter medula óssea, função renal e hepática adequadas, conforme evidenciado pelo seguinte dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo: função normal dos órgãos conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 Giga/L
    • Plaquetas ≥100 Giga/L
    • Hemoglobina ≥9 g/dL
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (ULN)
    • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥30 ml/min/1,73 m² de acordo com a fórmula abreviada Diet in Renal Disease (MDRD) modificada
    • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN
    • Bilirrubina ≤1,5 ​​X LSN
    • Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN em pacientes com envolvimento hepático de seu câncer). Se fosfatase alcalina >2,5 LSN, testes de isoenzimas hepáticas 5-nucleotidase ou gama-glutamil transferase (GGT) devem ser realizados; isoenzimas hepáticas 5-nucleotidase devem estar dentro da faixa normal e/ou GGT <1,5 x LSN;
    • lipase ≤1,5 ​​x LSN;
    • A urina pontual não deve mostrar 1+ ou mais proteínas na urina ou o paciente precisará repetir a análise de urina. Se o exame de urina repetido mostrar 1+ proteína ou mais, será necessária uma coleta de urina de 24 horas e deve mostrar a excreção total de proteínas <1000 mg/24 horas
12. Razão Normalizada Internacional (INR)/Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) ≤1,5 ​​x LSN;
13. Recuperação para o National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 Nível 0 ou 1 ou recuperação para a linha de base anterior ao tratamento anterior de qualquer toxicidade anterior relacionada a medicamento/procedimento (exceto alopecia, anemia e hipotireoidismo) ;
14. Mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e até 3 meses após o término da terapia;
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico negativo dentro de 7 dias antes da randomização e/ou teste de gravidez de urina dentro de 48 horas antes da primeira administração do tratamento do estudo;
16. Termo de consentimento livre e esclarecido assinado por pacientes adultos e/ou pais/representantes legais dos pacientes (se a idade <18 anos) e formulário de consentimento apropriado para a idade dos pais/representantes legais dos pacientes obtido antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo;
17. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo;
18. Pacientes ou pais/representantes legais inscritos na Previdência Social.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com qualquer inibidor de VEGFR;
2. sarcoma de partes moles;
3. Outro câncer (histologia diferente) dentro de 5 anos antes da randomização;
4. Procedimento cirúrgico maior, biópsia aberta, trauma significativo, nos últimos 28 dias antes da randomização;

5. Disfunção cardiovascular:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
   • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Infarto do miocárdio <6 meses antes do estudo
   • Arritmias cardíacas que requerem terapia
   • hipertensão descontrolada
   • Angina instável ou angina de início recente
6. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses antes da randomização;
7. Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C);
8. Infecção em curso > Grau 2 de acordo com NCI-CTCAE v4.0;
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
10. Hepatite B ou C ativa ou hepatite B ou C crônica que requer tratamento com terapia antiviral;
11. Dificuldades em engolir os comprimidos do estudo;
12. Terapia anticancerígena prévia, incluindo radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia, quimioterapia (CT) nas últimas 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C) ou outros agentes em investigação; Permitida radioterapia paliativa antálgica concomitante;
13. Inscrição simultânea em outro ensaio clínico no qual as terapias em investigação são administradas;
14. Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes;
15. Mulheres grávidas, mulheres com probabilidade de engravidar ou que estejam amamentando;
16. Para pacientes adultos, indivíduos privados de liberdade ou colocados sob a responsabilidade de um tutor;
17. Pacientes com qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo;
18. Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou que não queiram ou não possam cumprir o protocolo;
19. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas em curso no momento do consentimento informado;
20. Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza;
21. Pacientes com evidência ou história de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade;
22. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo;
23. Uso de modificadores de resposta biológica, como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), dentro de 3 semanas após a entrada no estudo.