Исследование фазы II по оценке эффективности и безопасности регорафениба у пациентов с метастатическими саркомами костей (REGOBONE)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз саркомы кости (остеосаркома, саркома Юинга кости, хондросаркома или хордома);
2. Пациенты с подтвержденным прогрессированием заболевания при включении в исследование;
3. Метастатическое заболевание, не поддающееся хирургической резекции или лучевой терапии с лечебной целью;
4. Пациенты должны иметь измеримое заболевание;

5. Предшествующее лечение:

   не менее одного, но не более двух предшествующих режимов химиотерапии при метастатическом заболевании остеосаркомой, хондросаркомой и саркомой Юинга; неоадъювантная/поддерживающая терапия не учитываются в этом требовании. Хордома не подвергалась предварительному лечению или с 1 или 2 предшествующими (комбинированными) схемами химиотерапии или с одной или двумя предшествующими молекулярно-таргетными препаратами, но не более 2 предшествующих линий лечения (независимо от показаний). Не менее 4 недель после последней химиотерапии (6 недель в случае нитрозомочевины и митомицина С), иммунотерапии или любого другого фармакологического лечения и/или лучевой терапии;

6. возраст ≥10 лет для остеосаркомы, саркомы Юинга и хондросаркомы (для хордомы пациенты должны быть ≥18 лет);
7. Площадь поверхности тела ≥1,30 м²;
8. ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев;
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) <2 (Karnofsky ≥60%) для взрослых пациентов;
10. шкала Карновского ≥ 60% для детей в возрасте > 12 лет / шкала Лански ≥ 60% для детей в возрасте ≤ 12 лет;

11. У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга, почек и печени, о чем свидетельствуют следующие признаки в течение 7 дней после начала исследуемого лечения: нормальная функция органов, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 Гига/л
    • Тромбоциты ≥100 гига/л
    • Гемоглобин ≥9 г/дл
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН)
    • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м² по модифицированной сокращенной формуле диеты при заболеваниях почек (MDRD)
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН
    • Билирубин ≤1,5 ​​X ВГН
    • Щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН (≤5 х ВГН у пациентов с раком печени). Если щелочная фосфатаза > 2,5 ВГН, необходимо провести тесты на изоферменты печени 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); печеночные изоферменты 5-нуклеотидазы должны быть в пределах нормы и/или ГГТ <1,5 х ВГН;
    • липаза ≤1,5 ​​х ВГН;
    • В точечной моче не должно быть 1+ или более белка в моче, иначе пациенту потребуется повторный анализ мочи. Если повторный анализ мочи показывает 1+ белок или более, потребуется 24-часовой сбор мочи, при этом общее выделение белка должно быть <1000 мг/24 часа.
12. Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН;
13. Восстановление до уровня общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 4.0 уровня 0 или 1 или восстановление до исходного уровня, предшествующего предшествующему лечению, от любой предшествующей токсичности, связанной с лекарствами/процедурами (за исключением алопеции, анемии и гипотиреоза) ;
14. Женщины детородного возраста и пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции на время участия в исследовании и до 3 месяцев после завершения терапии;
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 7 дней до рандомизации и/или теста мочи на беременность в течение 48 часов до первого введения исследуемого препарата;
16. Подписанная форма информированного согласия взрослых пациентов и/или родителей/законных представителей пациентов (если возраст <18 лет) и соответствующая возрасту форма согласия родителей/законных представителей пациентов, полученная до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования;
17. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования;
18. Пациенты или родители/законные представители, связанные с системой социального обеспечения.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение любым ингибитором VEGFR;
2. Саркома мягких тканей;
3. Другой рак (другая гистология) в течение 5 лет до рандомизации;
4. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия, серьезная травма в течение последних 28 дней до рандомизации;

5. Сердечно-сосудистая дисфункция:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%
   • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA]) ≥2
   • Инфаркт миокарда <6 месяцев до исследования
   • Нарушения сердечного ритма, требующие терапии
   • Неконтролируемая гипертония
   • Нестабильная стенокардия или впервые возникшая стенокардия
6. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение последних 6 месяцев до рандомизации;
7. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);
8. Текущая инфекция > степени 2 согласно NCI-CTCAE v4.0;
9. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
10. активный гепатит В или С или хронический гепатит В или С, требующий противовирусной терапии;
11. трудности с глотанием таблеток для исследования;
12. Предшествующая противораковая терапия, включая лучевую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию, химиотерапию (ХТ) в течение последних 4 недель (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С) или другие исследуемые агенты; Допускается сопутствующая анталгическая паллиативная лучевая терапия;
13. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, в котором применяются исследуемые методы лечения;
14. Известная гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
15. Беременные женщины, женщины, которые могут забеременеть или кормящие грудью;
16. Для совершеннолетних больных, лиц, лишенных свободы или находящихся под опекой опекуна;
17. Пациенты с любым психологическим, семейным, социологическим или географическим состоянием, потенциально препятствующим соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании;
18. Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или нежелания или неспособности соблюдать протокол;
19. Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия;
20. незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости;
21. Пациенты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести;
22. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата;
23. Использование модификаторов биологического ответа, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), в течение 3 недель после включения в исследование.