Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Regorafenib bei Patienten mit metastasierten Knochensarkomen (REGOBONE)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines Knochensarkoms (Osteosarkom, Ewing-Sarkom des Knochens, Chondrosarkom oder Chordom) haben;
2. Patienten mit bestätigter Krankheitsprogression bei Studieneintritt;
3. Metastasen, die einer chirurgischen Resektion oder Bestrahlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich sind;
4. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben;

5. Vorbehandlung:

   mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorangegangene Chemotherapien bei metastasierter Erkrankung bei Osteosarkom, Chondrosarkom und Ewing-Sarkom; Neoadjuvante/Erhaltungstherapie werden auf diese Anforderung nicht angerechnet. Chordom nicht vorbehandelt oder mit 1 oder 2 vorangegangenen (Kombinations-)Chemotherapien oder mit einer oder zwei vorangegangenen molekular zielgerichteten Therapien, aber nicht mehr als 2 vorangegangene Behandlungslinien (unabhängig von der Indikation) können eingeschlossen werden. Mindestens 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie (6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C), Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie;

6. Alter ≥ 10 Jahre bei Osteosarkomen, Ewing-Sarkomen und Chondrosarkomen (bei Chordomen müssen die Patienten ≥ 18 Jahre alt sein);
7. Körperoberfläche ≥1,30 m²;
8. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten;
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky ≥ 60 %) für erwachsene Patienten;
10. Karnofsky-Skala ≥ 60 % für Kinder > 12 Jahre / Lansky-Skala ≥ 60 % für Kinder ≤ 12 Jahre;

11. Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion haben, wie durch Folgendes innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung belegt: normale Organfunktion wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 Giga/L
    • Blutplättchen ≥100 Giga/L
    • Hämoglobin ≥9 g/dl
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m² nach der abgekürzten Formel „Modified Diet in Renal Disease“ (MDRD).
    • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
    • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs). Wenn die alkalische Phosphatase > 2,5 ULN ist, müssen hepatische Isoenzym-5-Nukleotidase- oder Gamma-Glutamyltransferase (GGT)-Tests durchgeführt werden; hepatische Isoenzyme 5-Nukleotidase müssen im normalen Bereich liegen und/oder GGT < 1,5 x ULN;
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN;
    • Spot-Urin darf nicht 1+ oder mehr Protein im Urin aufweisen oder der Patient benötigt eine wiederholte Urinanalyse. Wenn die wiederholte Urinanalyse 1+ Protein oder mehr zeigt, ist eine 24-Stunden-Urinsammlung erforderlich und muss eine Gesamtproteinausscheidung < 1000 mg/24 Stunden zeigen
12. International Normalized Ratio (INR)/ Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN;
13. Erholung auf das Niveau der National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0 Grad 0 oder 1 oder Erholung auf den Ausgangswert vor der vorherigen Behandlung von einer früheren arzneimittel-/verfahrensbedingten Toxizität (außer Alopezie, Anämie und Hypothyreose) ;
14. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden;
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest und/oder einen Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments haben;
16. Unterschriebene Einverständniserklärung von erwachsenen Patienten und/oder Eltern/gesetzlichen Vertretern der Patienten (bei Alter <18 Jahre) und altersgerechte Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vertreter der Patienten, die vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens eingeholt werden;
17. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten;
18. Patienten oder Eltern/gesetzliche Vertreter, die dem Sozialversicherungssystem angeschlossen sind.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit einem VEGFR-Hemmer;
2. Weichteilsarkom;
3. Anderer Krebs (andere Histologie) innerhalb von 5 Jahren vor Randomisierung;
4. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie, signifikantes Trauma, innerhalb der letzten 28 Tage vor der Randomisierung;

5. Herz-Kreislauf-Störung:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]) ≥2
   • Myokardinfarkt <6 Monate vor der Studie
   • Therapiebedürftige Herzrhythmusstörungen
   • Unkontrollierter Bluthochdruck
   • Instabile Angina oder neu aufgetretene Angina
6. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung;
7. Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C);
8. Andauernde Infektion > Grad 2 gemäß NCI-CTCAE v4.0;
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
10. Aktive Hepatitis B oder C oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordern;
11. Schwierigkeiten beim Schlucken von Studientabletten;
12. Vorherige Krebstherapie, einschließlich Strahlentherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie, Chemotherapie (CT) innerhalb der letzten 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) oder andere Prüfsubstanzen; Begleitende schmerzlindernde palliative Strahlentherapie erlaubt;
13. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, in der Prüftherapien verabreicht werden;
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;
15. Schwangere Frauen, Frauen, die voraussichtlich schwanger werden oder stillen;
16. Für erwachsene Patienten, Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die der Aufsicht eines Betreuers unterstellt sind;
17. Patienten mit psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden;
18. Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die nicht willens oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten;
19. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung;
20. Nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder nicht heilender Knochenbruch;
21. Patienten mit Anzeichen oder Anamnese einer blutenden Diathese, unabhängig vom Schweregrad;
22. Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation;
23. Verwendung von Modifikatoren der biologischen Reaktion, wie z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt.