Everolimus-terapi hos mennesker med Birt-Hogg-Dube-syndrom (BHD)-associeret nyrekræft eller sporadisk kromofobe nyrekræft

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have en klinisk diagnose af Birt-Hogg-Dub (Copyright) Syndrom (kliniske træk, der stemmer overens med BHD og/eller en kimlinjefolliculin (FLCN) mutation) og tilstedeværelsen af ​​lokaliseret, lokalt fremskreden eller fremskreden nyretumor(er).
• Patienter skal have målbar sygdom, som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Alder større end eller lig med 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 1 (Karnofsky større end eller lig med 70%).
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL

absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL

blodplader større end eller lig med 100.000/mcL

total bilirubin mindre end eller lig med 2 mg/dL

Aspartataminotransferase (AST) Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase(SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) Serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) større end eller lig med 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN) (større end eller lig med 5 gange ULN i patienter med levermetastaser)

kreatinin mindre end eller lig med 2,0 gange ULN

ELLER

kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m(2)

fastende serumkolesterol mindre end eller lig med 300 mg/dL ELLER mindre end eller lig med 7,75 mmol/L

OG

fastende triglycerider mindre end eller lig med 2,5 gange ULN

BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler (for fastende serumkolesterol eller triglycerid) overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.

• Ingen historie med større blødninger, nylig eller aktiv myokardieiskæmi, gastrointestinal (GI) perforation, cerebrovaskulære ulykker eller anden væsentlig sygdom.
• Restitution fra akut toksicitet af tidligere behandling for nyrecellecarcinom (RCC) (til mindre end eller lig med grad 1, den aktive version af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) eller til et niveau, der er tilladt i henhold til andre sektioner af inklusions-/eksklusionskriterier) . Derudover bør der være gået mindst ca. 5 halveringstider hos patienter, der har modtaget standard- eller eksperimentelle behandlinger for deres RCC, fra den sidste dosis på tidspunktet for undersøgelsens start.
• Ingen tidligere behandling med en mTOR-pathway-hæmmer.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger (herunder kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.).
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus).
• Patienter med kendte hjernemetastaser, medmindre de behandles med en passende modalitet uden tegn på progression/tilbagefald i >3 måneder
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika, invasiv svampeinfektion, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med everolimus. Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral everolimus væsentligt.
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved hæmoglobin A1c (HbA1c) >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  1. ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt mindre end eller lig med 6 måneder før start af everolimus, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom.
  2. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV.
  3. kendt alvorligt nedsat lungefunktion (spirometri og diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) 50 % eller mindre af normal og oxygen (O2) mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft).
  4. aktiv, blødende diatese.
• Kronisk (behandling > 1 måned) eller igangværende behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, skoldkopper og tyfusvaccine) TY21a tyfus vacciner.
• Patienter, som efter investigatorens opfattelse næppe vil overholde opfølgende besøg eller andre undersøgelseskrav. Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, som ikke accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 8 uger efter.

  • Meget effektive præventionsmetoder omfatter kombination af to af følgende:

    1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller;
    2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
    3. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille;
    4. Total afholdenhed eller;
    5. Sterilisering af mand/kvinde.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling.
• Tidligere invasiv malignitet af anden histologi, der i øjeblikket kræver behandling.
• Patienter med aktiv hepatitis B (påviselig hepatitis B-virus-deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) eller hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg +) eller hepatitis C-infektion (påviselig hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Patienter, der i øjeblikket er på eller har brugt potente eller moderate hæmmere eller stærke inducere Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) eller P-glycoprotein (PgP) hæmmere inden for de seneste 2 uger