Terapia com everolimus em pessoas com câncer renal associado à síndrome de Birt-Hogg-Dube (BHD) ou câncer renal cromófobo esporádico

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter um diagnóstico clínico de Síndrome de Birt-Hogg-Dub (Copyright) (características clínicas consistentes com BHD e/ou uma mutação germinativa da foliculina (FLCN)) e a presença de tumor renal localizado, localmente avançado ou avançado.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1 (Karnofsky maior ou igual a 70%).
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL

contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL

plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL

bilirrubina total menor ou igual a 2mg/dL

Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/Alanina aminotransferase (ALT) Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) maior ou igual a 2,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) (maior ou igual a 5 vezes o LSN em pacientes com metástases hepáticas)

creatinina menor ou igual a 2,0 vezes LSN

OU

depuração de creatinina maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m(2)

colesterol sérico em jejum menor ou igual a 300 mg/dL OU menor ou igual a 7,75 mmol/L

E

triglicerídeos em jejum menor ou igual a 2,5 vezes o LSN

OBSERVAÇÃO: Caso um ou ambos os limites (para colesterol ou triglicerídeos séricos em jejum) sejam excedidos, o paciente só poderá ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.

• Sem história de sangramento importante, isquemia miocárdica recente ou ativa, perfuração gastrointestinal (GI), acidentes vasculares cerebrais ou outra doença significativa.
• Recuperação da toxicidade aguda do tratamento anterior para carcinoma de células renais (RCC) (para menor ou igual ao grau 1 da versão ativa do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ou para um nível permitido em outras seções dos critérios de inclusão/exclusão) . Além disso, em pacientes que receberam tratamentos padrão ou experimentais para seu RCC, pelo menos aproximadamente 5 meias-vidas devem ter decorrido desde a última dose no momento da entrada no estudo.
• Nenhuma terapia anterior com um inibidor da via mTOR.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.).
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo).
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas, a menos que sejam tratados com uma modalidade apropriada sem evidência de progressão/recorrência por > 3 meses
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer antibióticos intravenosos (IV), infecção fúngica invasiva, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com everolimo. Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral.
• Diabetes mellitus não controlado, definido pela hemoglobina A1c (HbA1c) >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com história conhecida de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como:

  1. angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio inferior ou igual a 6 meses antes do início do everolimo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.
  2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association.
  3. função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) 50% ou menos do normal e saturação de oxigênio (O2) 88% ou menos em repouso em ar ambiente).
  4. diátese ativa e hemorrágica.
• Tratamento crônico (tratamento > 1 mês) ou contínuo com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), febre amarela, varicela e vacina tifóide) TY21a febre tifóide vacinas.
• Pacientes que, na opinião do investigador, provavelmente não cumprirão as visitas de acompanhamento ou outros requisitos do estudo. Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem.
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, que não concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 8 semanas após.

  • Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes:

    1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou;
    2. Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
    3. Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
    4. Abstinência total ou;
    5. Esterilização masculina/feminina.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento.
• Malignidade invasiva prévia de outra histologia que atualmente requer tratamento.
• Pacientes com hepatite B ativa (ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B detectável (HBV-DNA) ou antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg +) ou infecção por hepatite C (ácido ribonucléico do vírus da hepatite C detectável (HCV RNA) por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Pacientes que estão usando ou usaram inibidores potentes ou moderados ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou inibidores da glicoproteína P (PgP) nas últimas 2 semanas