Terapia con Everolimus nelle persone con sindrome di Birt-Hogg-Dube (BHD)-associata al cancro del rene o cancro renale cromofobo sporadico

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una diagnosi clinica di Sindrome di Birt-Hogg-Dub (Copyright) (caratteristiche cliniche coerenti con BHD e/o una mutazione germinale della follicolina (FLCN)) e la presenza di tumore renale localizzato, localmente avanzato o avanzato.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1 (Karnofsky maggiore o uguale al 70%).
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL

conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL

piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL

bilirubina totale inferiore o uguale a 2 mg/dL

Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/Alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) maggiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (maggiore o uguale a 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche)

creatinina inferiore o uguale a 2,0 volte ULN

O

clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m(2)

colesterolo sierico a digiuno inferiore o uguale a 300 mg/dL O inferiore o uguale a 7,75 mmol/L

E

trigliceridi a digiuno inferiori o uguali a 2,5 volte ULN

NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie (per colesterolo sierico a digiuno o trigliceridi) vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato farmaco ipolipemizzante.

• Nessuna storia di sanguinamento maggiore, ischemia miocardica recente o attiva, perforazione gastrointestinale (GI), accidenti cerebrovascolari o altre malattie significative.
• Recupero dalla tossicità acuta di un precedente trattamento per carcinoma a cellule renali (RCC) (fino a un grado inferiore o uguale a 1 della versione attiva dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) o a un livello consentito in altre sezioni dei criteri di inclusione/esclusione) . Inoltre, nei pazienti che hanno ricevuto trattamenti standard o sperimentali per il loro RCC dovrebbero essere trascorse almeno circa 5 emivite dall'ultima dose al momento dell'ingresso nello studio.
• Nessuna precedente terapia con un inibitore della via mTOR.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti attualmente sottoposti a terapie antitumorali (tra cui chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.).
• Intolleranza o ipersensibilità nota all'everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus).
• Pazienti con metastasi cerebrali note a meno che non vengano trattati con una modalità appropriata senza evidenza di progressione/recidiva per > 3 mesi
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV), infezione fungina invasiva, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con everolimus. Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale.
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina A1c (HbA1c) >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  1. angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio inferiore o uguale a 6 mesi prima dell'inizio di everolimus, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
  2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV.
  3. funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari o inferiore al 50% del normale e saturazione di ossigeno (O2) pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente).
  4. diatesi attiva, sanguinante.
• Trattamento cronico (trattamento > 1 mese) o in corso con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccino contro il tifo) TY21a tifo vaccini.
• Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, difficilmente rispetteranno le visite di follow-up o altri requisiti dello studio. Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione.
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).

• Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, che non accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 8 settimane dopo.

  • Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

    1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o;
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
    3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
    4. Astinenza totale o;
    5. Sterilizzazione maschio/femmina.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento.
• Precedente malignità invasiva di altra istologia che attualmente richiede trattamento.
• Pazienti con epatite B attiva (virus dell'epatite B-acido deossiribonucleico (HBV-DNA) o antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg +) o infezione da epatite C (acido ribonucleico del virus dell'epatite C rilevabile (HCV RNA) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR))
• Pazienti che stanno attualmente assumendo o hanno usato inibitori potenti o moderati o forti induttori Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o della glicoproteina P (PgP) nelle ultime 2 settimane