Терапия эверолимусом у людей с синдромом Берта-Хогга-Дюба (BHD), ассоциированным с раком почки или спорадическим хромофобным раком почки

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь клинический диагноз синдрома Бирта-Хогга-Дуба (авторского права) (клинические признаки, соответствующие BHD и/или мутации зародышевого фолликулина (FLCN)) и наличие локализованной, местно-распространенной или распространенной почечной опухоли (опухолей).
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 1 (по Карновскому больше или равен 70%).
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

лейкоциты больше или равны 3000/мкл

абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл

тромбоциты больше или равны 100 000/мкл

общий билирубин меньше или равен 2 мг/дл

Аспартатаминотрансфераза (AST) Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) выше или равна 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ULN) (больше или равна 5-кратному ULN в пациенты с метастазами в печень)

креатинин меньше или равен 2,0 раза ВГН

ИЛИ

клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин/1,73 м(2)

Холестерин сыворотки натощак меньше или равен 300 мг/дл ИЛИ меньше или равен 7,75 ммоль/л

И

уровень триглицеридов натощак меньше или равен 2,5 раза от ВГН

ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений (для холестерина в сыворотке натощак или триглицеридов) пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.

• Отсутствие в анамнезе больших кровотечений, недавней или активной ишемии миокарда, перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушений мозгового кровообращения или других серьезных заболеваний.
• Восстановление после острой токсичности предшествующего лечения почечно-клеточной карциномы (ПКР) (до уровня ниже или равного 1 действующей версии Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) или до уровня, разрешенного другими разделами критериев включения/исключения) . Кроме того, у пациентов, получавших стандартное или экспериментальное лечение по поводу ПКР, должно пройти не менее примерно 5 периодов полувыведения с момента приема последней дозы на момент включения в исследование.
• Отсутствие предшествующей терапии ингибитором mTOR-пути.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, в настоящее время получающие противораковую терапию (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.).
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус).
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг, если не проводится соответствующее лечение, при отсутствии признаков прогрессирования/рецидива в течение >3 мес.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного (IV) введения антибиотиков, инвазивную грибковую инфекцию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с эверолимусом. Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эверолимуса.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый гемоглобином A1c (HbA1c)> 8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

  1. нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема эверолимуса, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание.
  2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации.
  3. известное серьезное нарушение функции легких (спирометрия и диффузионная способность легких для окиси углерода (DLCO) 50% или менее от нормы и насыщения кислородом (O2) 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе).
  4. активный геморрагический диатез.
• Хронический (лечение > 1 месяца) или продолжающееся лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа) TY21a брюшной тиф вакцина.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, вряд ли будут выполнять последующие визиты или другие требования исследования. Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 1 месяца до дозирования.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины.

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, не согласные на использование высокоэффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после него.

  • Высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих:

    1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или;
    2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС);
    3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием;
    4. Полное воздержание или;
    5. Мужская/женская стерилизация.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию, во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Предшествующее инвазивное злокачественное новообразование другой гистологии, в настоящее время требующее лечения.
• Пациенты с активным гепатитом B (определяемый вирус гепатита B-дезоксирибонуклеиновая кислота (HBV-DNA) или поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg +) или инфекция гепатита C (определяемая рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C (HCV РНК) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Пациенты, которые в настоящее время принимают или применяли мощные или умеренные ингибиторы или сильные индукторы Цитохром P450 3A4 (CYP3A4) или ингибиторы P-гликопротеина (PgP) в течение последних 2 недель