Everolimus-Therapie bei Menschen mit Birt-Hogg-Dube-Syndrom (BHD)-assoziiertem Nierenkrebs oder sporadischem chromophobem Nierenkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen eine klinische Diagnose des Birt-Hogg-Dub (Copyright)-Syndroms (klinische Merkmale, die mit BHD und/oder einer Keimbahn-Folliculin (FLCN)-Mutation übereinstimmen) und das Vorhandensein von lokalisierten, lokal fortgeschrittenen oder fortgeschrittenen Nierentumoren haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1 (Karnofsky größer oder gleich 70 %).
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl

absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL

Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL

Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2 mg/dL

Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) größer oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) (größer als oder gleich dem 5-fachen ULN in Patienten mit Lebermetastasen)

Kreatinin kleiner oder gleich dem 2,0-fachen ULN

ODER

Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m(2)

Nüchtern-Serumcholesterin kleiner oder gleich 300 mg/dl ODER kleiner oder gleich 7,75 mmol/l

UND

Nüchtern-Triglyceride kleiner oder gleich dem 2,5-fachen ULN

HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte (für Nüchtern-Serumcholesterin oder Triglyceride) überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.

• Keine schweren Blutungen in der Vorgeschichte, kürzlich aufgetretene oder aktive Myokardischämie, gastrointestinale (GI) Perforation, zerebrovaskuläre Unfälle oder andere signifikante Erkrankungen.
• Genesung von der akuten Toxizität einer vorherigen Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) (auf weniger als oder gleich Grad 1 der aktiven Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) oder auf ein Niveau, das gemäß anderen Abschnitten der Einschluss-/Ausschlusskriterien zulässig ist) . Darüber hinaus sollten bei Patienten, die Standard- oder experimentelle Behandlungen für ihr RCC erhalten haben, mindestens etwa 5 Halbwertszeiten seit der letzten Dosis zum Zeitpunkt des Studieneintritts vergangen sein.
• Keine vorherige Therapie mit einem mTOR-Pathway-Inhibitor.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.).
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus).
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, sofern sie nicht mit einer geeigneten Modalität behandelt werden, ohne Anzeichen einer Progression/Rezidiv für > 3 Monate
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, invasive Pilzinfektion, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Everolimus nicht geeignet. Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern kann.
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  1. instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt weniger als oder gleich 6 Monate vor Beginn der Everolimus-Behandlung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
  2. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
  3. bekanntermaßen stark eingeschränkter Lungenfunktion (Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) 50 % oder weniger des Normalwerts und Sauerstoffsättigung (O2) 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft).
  4. aktive, blutende Diathese.
• Chronische (Behandlung > 1 Monat) oder laufende Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Everolimus attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und Typhus-Impfstoffe (TY21a Typhus). Impfungen.
• Patienten, bei denen es nach Ansicht des Prüfarztes unwahrscheinlich ist, dass sie Nachsorgeuntersuchungen oder andere Studienanforderungen einhalten. Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, die während der Studie und 8 Wochen danach nicht damit einverstanden sind, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

  • Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen die Kombination von zwei der folgenden:

    1. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder;
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS);
    3. Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
    4. Totale Abstinenz oder;
    5. Männliche/weibliche Sterilisation.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Frühere invasive Malignität anderer Histologie, die derzeit behandelt werden muss.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (nachweisbare Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) oder Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg+) oder Hepatitis-C-Infektion (nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Patienten, die derzeit starke oder mittelstarke Inhibitoren oder starke Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren einnehmen oder in den letzten 2 Wochen angewendet haben