Transfusion af plasma før pilotforsøg med invasive procedurer (TOPPIT) (TOPPIT)

Der er 3 accepterede indikationer for transfusion af FP:

1. blødning hos patienter med langvarige koagulationstest, som ikke kan korrigeres med andre produkter eller medicin,
2. før operation eller invasive procedurer hos patienter, som har fået en forlænget koagulationstest, som ikke kan korrigeres med andre produkter eller medicin og
3. plasmaferese for trombotisk trombocytopeni purpura.

Selvom indikationerne for FP virker relativt ligetil, er der stadig store variationer i brugen og vigtig uhensigtsmæssig brug. Dette skyldes manglen på korrekt udførte undersøgelser, der evaluerer den sande risiko for blødning hos patienter med en unormal koagulationstest og som en konsekvens mangel på viden om de sande fordele eller skader ved at transfusionere FP for at reducere blødning.

Det nuværende paradigme for brugen af ​​FP til at behandle eller forebygge blødning er baseret på følgende antagelser:

1. forhøjede koagulationsprøver repræsenterer et fald i koagulationsfaktorer, der vil bidrage til blødning,
2. FP-transfusioner vil øge niveauet af koagulationsfaktorer og korrigere koagulationstestens abnormiteter,
3. korrektionen af ​​koagulationstestens abnormitet vil mindske blødningen. Der er imidlertid mangel på beviser til at understøtte hver af antagelserne i dette paradigme.

For det første, mens fald i koagulationsfaktorniveauer kan øge risikoen for blødning, sker dette kun, når koagulationsfaktorniveauer falder under en minimal hæmostatisk tærskel. Den mindste hæmostatiske effekt for de fleste koagulationsfaktorer er 30 %. In vitro-data viser, at i prøver med en enkelt faktor koagulationsmangel vil de almindeligt anvendte koagulationstest, protrombintiden (normalt rapporteret som et internationalt normaliseret forhold (INR) og den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT) blive unormale, når niveauerne er 25-40 % eller derunder. Men i forbindelse med multifaktormangler, som er den situation, man normalt støder på i klinisk praksis, ses milde til moderate stigninger i INR med koagulationsfaktorniveauer, der er betydeligt højere end den minimale hæmostatiske tærskel på 30 %. Arbejdet fra gruppen og andre bekræfter, at hos patienter med kritisk sygdom og leversygdom er faktorniveauer konsekvent over den hæmostatiske tærskel, selv når INR er forhøjet. Denne mangel på korrelation mellem unormale koagulationstestresultater og øget blødningsrisiko understøttes af en systematisk gennemgang af observationsstudier, der ikke viste nogen øget blødningsrisiko hos patienter med unormale koagulationstest sammenlignet med patienter med normale koagulationstest.

For det andet ses den forventede forbedring i koagulationsfaktortest efter en FP-transfusion ofte ikke, især ved milde til moderate koagulationstestabnormiteter. Givet koncentrationen på 1 enhed/ml for individuelle koagulationsfaktorniveauer i FP, vil transfusion af fire enheder FP (ca. 800-1000 ml) til en patient på 70 kg med en 5-liters blodvolumen forventes at øge niveauerne med et maksimum på 16 %. Effekten på INR vil dog også afhænge af startniveauet af koagulationsfaktorerne. Hvis niveauerne er meget lave (mindre end 10 %), vil dette resultere i en signifikant forbedring af INR, men hvis de initiale niveauer kun er mildt faldet, vil den samme stigning i koagulationsfaktorniveauer kun lave en lille ændring i INR. Desuden kan INR FP-enhederne være så høje som 1,3. Manglende effekt af FP til at korrigere INR eller aPTT hos patienter med mild stigning i INR er blevet påvist i en række undersøgelser.

Endelig er der få data fra kliniske undersøgelser, der viser, at forsøg på at korrigere unormale koagulationstest med FP reducerer blødning. Baseret på klinisk erfaring hos patienter med høj INR og aktiv blødning kan FP være gavnligt til at kontrollere blødning. Imidlertid har profylaktisk brug af FP aldrig vist sig at reducere blødning. De eneste prospektive kliniske forsøg viste ingen reduktion i blødning efter FP-transfusion hos nyfødte, patienter med pancreatitis eller efter hjertekirurgi. En retrospektiv undersøgelse af FP-brug hos patienter med intensiv behandling viste ingen forskelle i blødning efter administration af FP.

Generelt har der været få randomiserede kontrollerede undersøgelser, der har undersøgt effektiviteten eller effektiviteten af ​​FP-transfusioner. Kun 3 randomiserede kontrollerede undersøgelser, der evaluerer effektiviteten af ​​FP (sammenlignet med ingen behandling) før invasive procedurer er blevet udført. Alle 3 undersøgelser formåede ikke at rekruttere tilstrækkelige patienter på grund af vigtige problemer i udformningen af ​​disse forsøg. Den største fiasko i de to første undersøgelser var de snævre berettigelseskriterier. To undersøgelser omfattede kun patienter, der gennemgår en enkelt type procedure, og de omfattede kun patienter med meget milde koagulationsabnormiteter (dvs. en INR-ækvivalent på mindre end 2,0). Således blev mange patienter med beskedne koagulationsabnormaliteter udelukket, hvilket efterlod kun en lille pulje af potentielt egnede patienter. Den tredje undersøgelse mislykkedes i at rekruttere patienter af en række årsager, herunder restriktive inklusionskriterier og manglende evne til at opnå samtykke til nødprocedurer, især efter arbejdstid. Mens denne undersøgelse rekrutterede patienter, der gennemgår en række invasive procedurer og brugte en bredere INR-tærskel, reducerede de antallet af potentielt kvalificerede patienter ved ikke at inkludere patienter med trombocytopeni eller patienter på trombocythæmmende midler (begge almindelige hos ICU-patienter). Mindre end 30 % af de berettigede patienter blev indskrevet som informeret samtykke fra patienterne, eller en surrogat var påkrævet før indskrivning af patienten. Da ICU-patienter ofte har langvarige INR-test og kræver akutte procedurer på indlæggelsestidspunktet, er en udskudt samtykkeproces og muligheden for at indskrive patienter efter arbejdstid absolut afgørende for at sikre, at kvalificerede ICU-patienter, som normalt ikke er i stand til at give samtykke, ikke systematisk udelukket fra retssagen på grund af behovet for informeret samtykke.

Sammenfattende bliver FP almindeligvis transfunderet før invasive procedurer hos patienter med forhøjet INR. Bemærkelsesværdigt er der ingen beviser for, at transfusion af FP reducerer blødningskomplikationer ved profylaktisk transfusion. Observationsdata tyder på, at en forhøjet INR ikke øger risikoen for blødning fra invasive procedurer. Der er dog ingen randomiserede kliniske forsøgsdata til støtte for ikke-transfusion af FP. Denne mangel på beviser kombineret med frygt for at forårsage blødning under en invasiv procedure og en undervurdering af de potentielle skader forbundet med blodtransfusioner bidrager til fortsat praksis med at transfusionere FP før invasive procedurer. I betragtning af at milde til moderat øgede koagulationstest ikke er blevet forbundet med øget blødning efter invasive procedurer, og FP-transfusionen er kendt for kun delvist at korrigere unormale koagulationstests, kan den profylaktiske brug af FP udsætte patienter for potentielt livstruende bivirkninger uden at give nogen fordel. Tidligere randomiserede kontrollerede forsøg med FP-transfusioner forud for invasive procedurer har ikke kunnet indskrive tilstrækkelige patienter, men de havde vigtige begrænsninger i deres design, som påvirkede deres evne til at rekruttere patienter.

En pilotundersøgelse er påkrævet for at afgøre, om et stort pragmatisk klinisk forsøg med succes kan implementeres ved at bruge specifikke strategier til at øge tilmeldingen for at bestemme fordelen og sikkerheden ved transfusion af FP før invasive procedurer. Det planlagte studie vil være pragmatisk og åbent for de mest almindelige procedurer hos ICU-patienter, som er kendt for at repræsentere den største gruppe af patienter, der modtager FP.

Denne undersøgelse er et multicenter, åbent, randomiseret kontrolleret pilotforsøg med blindet resultatvurdering. I dette forsøg, der evaluerer gennemførligheden, vil efterforskerne tilfældigt allokere ICU-patienter, der har en forhøjet INR og kræver en invasiv procedure for at modtage enten en FP-transfusion eller ingen transfusion. Patienter vil blive fulgt for blødningskomplikationer og uønskede transfusionsreaktioner i 48 timer efter den invasive procedure og for dødelighed i hele deres hospitalsophold. Alle blødningskomplikationer vil blive registreret ved hjælp af en valideret blødningsscore og bedømt af blindede bedømmere.