Teste Piloto de Transfusão de Plasma Antes de Procedimentos Invasivos (TOPPIT) (TOPPIT)

Existem 3 indicações aceitas para transfusão de PF:

1. sangramento em pacientes com testes de coagulação prolongados que não podem ser corrigidos com outros produtos ou medicamentos,
2. antes de cirurgia ou procedimentos invasivos em pacientes com teste de coagulação prolongado que não pode ser corrigido com outros produtos ou medicamentos e
3. plasmaférese para púrpura de trombocitopenia trombótica.

Embora as indicações para FP pareçam relativamente diretas, ainda existem grandes variações de uso e importantes usos inapropriados. Isso se deve à falta de estudos devidamente conduzidos avaliando o verdadeiro risco de sangramento em pacientes com testes de coagulação anormais e, consequentemente, falta de conhecimento sobre os verdadeiros benefícios ou malefícios da transfusão de PF para reduzir o sangramento.

O paradigma atual para o uso de PF para tratar ou prevenir o sangramento é baseado nos seguintes pressupostos:

1. testes de coagulação elevados representam uma diminuição nos fatores de coagulação que contribuirão para o sangramento,
2. As transfusões de FP aumentarão os níveis de fatores de coagulação e corrigirão as anormalidades do teste de coagulação,
3. a correção da anormalidade do teste de coagulação diminuirá o sangramento. No entanto, há uma falta de evidências para apoiar cada uma das suposições neste paradigma.

Primeiro, embora a diminuição dos níveis do fator de coagulação possa aumentar o risco de sangramento, isso ocorre apenas quando os níveis do fator de coagulação diminuem abaixo de um limiar hemostático mínimo. O hemostático mínimo para a maioria dos fatores de coagulação é de 30%. Dados in vitro demonstram que, em amostras com deficiência de coagulação de um único fator, os testes de coagulação comumente usados, o tempo de protrombina (geralmente relatado como uma razão normalizada internacional (INR) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) se tornarão anormais quando os níveis são 25-40% ou menos. No entanto, no cenário de deficiências de múltiplos fatores, que é a situação geralmente encontrada na prática clínica, observam-se aumentos leves a moderados do INR com níveis de fator de coagulação consideravelmente superiores ao limiar hemostático mínimo de 30%. O trabalho do grupo e outros confirmam que, em pacientes com doença crítica e doença hepática, os níveis de fator estão consistentemente acima do limiar hemostático, mesmo quando o INR é elevado. Esta falta de correlação entre os resultados dos testes de coagulação anormais e o aumento do risco de sangramento é apoiada por uma revisão sistemática de estudos observacionais que não mostraram risco aumentado de sangramento em pacientes com testes de coagulação anormais em comparação com pacientes com testes de coagulação normais.

Em segundo lugar, a melhora esperada nos testes de fator de coagulação após uma transfusão de PF muitas vezes não é observada, especialmente em anormalidades leves a moderadas nos testes de coagulação. Dada a concentração de 1 unidade/ml para níveis individuais de fator de coagulação em PF, seria esperado que a transfusão de quatro unidades de PF (aproximadamente 800-1000 ml) para um paciente de 70 kg com um volume de sangue de 5 litros aumentasse os níveis em um máximo de 16%. No entanto, o efeito no INR também dependerá do nível inicial dos fatores de coagulação. Se os níveis forem muito baixos (menos de 10%), isso resultará em uma melhora significativa no INR, mas se os níveis iniciais estiverem apenas levemente diminuídos, o mesmo aumento nos níveis do fator de coagulação causará pouca alteração no INR. Além disso, as unidades INR FP podem ser tão altas quanto 1,3. A falta de eficácia do FP para corrigir o INR ou aPTT em pacientes com aumentos leves do INR foi demonstrada em vários estudos.

Finalmente, há poucos dados de estudos clínicos que demonstrem que a tentativa de corrigir testes de coagulação anormais com FP reduz o sangramento. Com base na experiência clínica, em pacientes com INR alto e sangramento ativo, o FP pode ser benéfico no controle do sangramento. No entanto, o uso profilático de PF nunca demonstrou reduzir o sangramento. Os únicos ensaios clínicos prospectivos não mostraram redução do sangramento após transfusão de PF em neonatos, pacientes com pancreatite ou após cirurgia cardíaca. Um estudo retrospectivo do uso de PF em pacientes de cuidados intensivos não mostrou diferenças no sangramento após a administração de PF.

No geral, houve poucos estudos controlados randomizados que examinaram a eficácia ou eficácia das transfusões de FP. Apenas 3 estudos randomizados controlados avaliando a eficácia do FP (em comparação com nenhum tratamento) antes de procedimentos invasivos foram realizados. Todos os 3 estudos falharam em recrutar pacientes suficientes devido a questões importantes no desenho desses estudos. A principal falha nos dois primeiros estudos foram os critérios de elegibilidade restritos. Dois estudos incluíram apenas pacientes submetidos a um único tipo de procedimento e incluíram apenas pacientes com anormalidades de coagulação muito leves (ou seja, um INR equivalente inferior a 2,0). Assim, muitos pacientes com anormalidades modestas de coagulação foram excluídos, deixando apenas um pequeno grupo de pacientes potencialmente elegíveis. O terceiro estudo não conseguiu recrutar pacientes por vários motivos, incluindo critérios de inclusão restritivos e incapacidade de obter consentimento para procedimentos de emergência, especialmente após o expediente. Embora este estudo tenha recrutado pacientes submetidos a uma variedade de procedimentos invasivos e usado um limite de INR mais amplo, eles reduziram o número de pacientes potencialmente elegíveis ao não incluir pacientes com trombocitopenia ou pacientes em uso de agentes antiplaquetários (ambos comuns em pacientes de UTI). Menos de 30% dos pacientes elegíveis foram inscritos como consentimento informado dos pacientes ou um substituto foi necessário antes de inscrever o paciente. Como os pacientes de UTI frequentemente têm testes de INR prolongados e requerem procedimentos urgentes no momento da admissão, um processo de consentimento diferido e a capacidade de inscrever pacientes após o expediente é absolutamente essencial para garantir que pacientes elegíveis de UTI que geralmente não são capazes de dar consentimento não sejam sistematicamente excluídos do estudo devido à necessidade de consentimento informado.

Em resumo, FP é comumente transfundido antes de procedimentos invasivos em pacientes com INR elevado. Notavelmente, não há evidências de que a transfusão de PF reduza as complicações hemorrágicas quando transfundidas profilaticamente. Dados observacionais sugerem que um INR elevado não aumenta o risco de sangramento em procedimentos invasivos. No entanto, não há dados de ensaios clínicos randomizados para apoiar a não transfusão de PF. Essa falta de evidências combinada com o medo de causar sangramento durante um procedimento invasivo e uma subestimação dos danos potenciais associados às transfusões de sangue contribuem para a prática contínua de transfusão de PF antes de procedimentos invasivos. Dado que testes de coagulação aumentados de leve a moderado não foram associados a sangramento aumentado após procedimentos invasivos e sabe-se que a transfusão de PF corrige apenas parcialmente testes de coagulação anormais, o uso profilático de PF pode estar expondo os pacientes a reações adversas potencialmente fatais sem fornecer qualquer benefício. Ensaios clínicos randomizados anteriores de transfusões de PF antes de procedimentos invasivos não conseguiram inscrever pacientes suficientes, mas tiveram limitações importantes em seu projeto que afetaram sua capacidade de recrutar pacientes.

Um estudo piloto é necessário para determinar se, usando estratégias específicas para aumentar a inscrição, um grande ensaio clínico pragmático pode ser implementado com sucesso para determinar o benefício e a segurança da transfusão de PF antes de procedimentos invasivos. O estudo planejado será pragmático e aberto aos procedimentos mais comuns em pacientes de UTI que representam o maior grupo de pacientes que recebem PF.

Este estudo é um ensaio piloto multicêntrico, aberto, randomizado e controlado com avaliação cega dos resultados. Neste estudo avaliando a viabilidade, os investigadores irão alocar aleatoriamente pacientes de UTI que tenham um INR elevado e necessitem de um procedimento invasivo para receber uma transfusão de FP ou nenhuma transfusão. Os pacientes serão acompanhados por complicações hemorrágicas e reações transfusionais adversas por 48 horas após o procedimento invasivo e por mortalidade durante a internação. Todas as complicações hemorrágicas serão registradas usando uma pontuação de sangramento validada e julgadas por avaliadores cegos.