Transfuzja osocza przed zabiegami inwazyjnymi Badanie pilotażowe (TOPPIT) (TOPPIT)

Istnieją 3 akceptowane wskazania do przetaczania FP:

1. krwawienia u pacjentów z przedłużonymi próbami krzepnięcia, których nie można skorygować innymi produktami lub lekami,
2. przed zabiegami chirurgicznymi lub zabiegami inwazyjnymi u pacjentów, u których występują przedłużone próby krzepnięcia, których nie można skorygować innymi produktami lub lekami oraz
3. plazmafereza w przypadku zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

Chociaż wskazania do FP wydają się stosunkowo proste, nadal istnieją duże różnice w stosowaniu i istotne niewłaściwe stosowanie. Wynika to z braku właściwie przeprowadzonych badań oceniających rzeczywiste ryzyko krwawienia u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań krzepnięcia, aw konsekwencji z braku wiedzy na temat rzeczywistych korzyści lub szkód płynących z przetaczania FP w celu zmniejszenia krwawienia.

Obecny paradygmat stosowania FP w leczeniu lub zapobieganiu krwawieniom opiera się na następujących założeniach:

1. podwyższone testy krzepnięcia oznaczają spadek czynników krzepnięcia, które będą przyczyniać się do krwawienia,
2. transfuzje FP zwiększą poziom czynników krzepnięcia i skorygują nieprawidłowości w próbach krzepnięcia,
3. korekta nieprawidłowości w badaniu krzepnięcia zmniejszy krwawienie. Brakuje jednak dowodów na poparcie każdego z założeń tego paradygmatu.

Po pierwsze, chociaż spadek poziomu czynnika krzepnięcia może zwiększać ryzyko krwawienia, dzieje się tak tylko wtedy, gdy poziom czynnika krzepnięcia spada poniżej minimalnego progu hemostatycznego. Minimalna wartość hemostatyczna dla większości czynników krzepnięcia wynosi 30%. Dane in vitro wskazują, że w próbkach z niedoborem jednego czynnika krzepnięcia powszechnie stosowane testy krzepnięcia, czas protrombinowy (zwykle podawany jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) staną się nieprawidłowe, gdy poziomy wynoszą 25-40% lub mniej. Jednak w przypadku niedoborów wielu czynników, co jest sytuacją zwykle spotykaną w praktyce klinicznej, obserwuje się łagodny do umiarkowanego wzrost INR przy poziomach czynników krzepnięcia znacznie przekraczających minimalny próg hemostatyczny wynoszący 30%. Prace grupy i innych osób potwierdzają, że u pacjentów w stanie krytycznym iz chorobami wątroby poziomy czynników są stale powyżej progu hemostazy, nawet gdy INR jest podwyższony. Ten brak korelacji między nieprawidłowymi wynikami testów krzepnięcia a zwiększonym ryzykiem krwawienia potwierdza systematyczny przegląd badań obserwacyjnych, który nie wykazał zwiększonego ryzyka krwawienia u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów krzepnięcia w porównaniu z pacjentami z prawidłowymi wynikami badań krzepnięcia.

Po drugie, oczekiwana poprawa wyników badań czynników krzepnięcia po transfuzji FP często nie jest widoczna, zwłaszcza w przypadku łagodnych do umiarkowanych nieprawidłowości w teście krzepnięcia. Biorąc pod uwagę stężenie poszczególnych czynników krzepnięcia w FP wynoszące 1 jednostkę/ml, można oczekiwać, że przetoczenie czterech jednostek FP (około 800-1000 ml) pacjentowi o masie ciała 70 kg z objętością krwi wynoszącą 5 litrów zwiększy poziomy o maksymalnie 16%. Jednak wpływ na INR będzie również zależał od początkowego poziomu czynników krzepnięcia. Jeśli poziomy są bardzo niskie (mniej niż 10%), spowoduje to znaczną poprawę INR, ale jeśli początkowe poziomy są tylko nieznacznie obniżone, ten sam wzrost poziomów czynnika krzepnięcia spowoduje niewielką zmianę INR. Ponadto jednostki INR FP mogą wynosić nawet 1,3. W wielu badaniach wykazano brak skuteczności FP w korygowaniu INR lub aPTT u pacjentów z łagodnym wzrostem INR.

Wreszcie, istnieje niewiele danych z badań klinicznych, które pokazują, że próba skorygowania nieprawidłowych wyników testów krzepnięcia za pomocą FP zmniejsza krwawienie. Z doświadczenia klinicznego wynika, że ​​u pacjentów z wysokim INR i aktywnym krwawieniem FP może być korzystne w kontrolowaniu krwawienia. Jednak nigdy nie wykazano, aby profilaktyczne stosowanie FP zmniejszało krwawienie. Jedyne prospektywne badania kliniczne nie wykazały zmniejszenia krwawienia po przetoczeniu FP u noworodków, pacjentów z zapaleniem trzustki lub po operacjach kardiochirurgicznych. Retrospektywne badanie stosowania FP u pacjentów w stanie krytycznym nie wykazało różnic w krwawieniu po podaniu FP.

Ogólnie rzecz biorąc, przeprowadzono niewiele badań z randomizacją, w których oceniano skuteczność lub skuteczność transfuzji FP. Przeprowadzono tylko 3 randomizowane kontrolowane badania oceniające skuteczność FP (w porównaniu z brakiem leczenia) przed zabiegami inwazyjnymi. We wszystkich 3 badaniach nie udało się zrekrutować wystarczającej liczby pacjentów ze względu na istotne kwestie związane z projektowaniem tych badań. Głównym niepowodzeniem w pierwszych dwóch badaniach były wąskie kryteria kwalifikowalności. Dwa badania obejmowały tylko pacjentów poddawanych jednemu rodzajowi zabiegu i obejmowały tylko pacjentów z bardzo łagodnymi zaburzeniami krzepnięcia (tj. z ekwiwalentem INR poniżej 2,0). W związku z tym wykluczono wielu pacjentów z niewielkimi zaburzeniami krzepnięcia, pozostawiając jedynie niewielką pulę potencjalnie kwalifikujących się pacjentów. W trzecim badaniu nie udało się zrekrutować pacjentów z wielu powodów, w tym restrykcyjnych kryteriów włączenia i niemożności uzyskania zgody na zabiegi w nagłych wypadkach, zwłaszcza po godzinach. Chociaż do tego badania rekrutowano pacjentów poddawanych różnym procedurom inwazyjnym i stosowano szerszy próg INR, zmniejszono liczbę potencjalnie kwalifikujących się pacjentów, nie włączając pacjentów z małopłytkowością lub pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe (oba częste u pacjentów OIOM). Mniej niż 30% kwalifikujących się pacjentów zostało włączonych, ponieważ przed włączeniem pacjenta wymagana była świadoma zgoda pacjentów lub surogat. Ponieważ pacjenci OIOM często poddawani są długotrwałym testom INR i wymagają pilnych procedur w momencie przyjęcia, proces odroczonej zgody i możliwość zapisania pacjentów po godzinach jest absolutnie niezbędna, aby zapewnić, że kwalifikujący się pacjenci OIOM, którzy zwykle nie są w stanie wyrazić zgody, nie będą systematycznie wykluczonych z badania ze względu na konieczność uzyskania świadomej zgody.

Podsumowując, FP jest powszechnie przetaczany przed zabiegami inwazyjnymi u pacjentów z podwyższonym INR. Co godne uwagi, nie ma dowodów na to, że przetaczanie FP zmniejsza powikłania krwotoczne w przypadku przetaczania profilaktycznego. Dane obserwacyjne sugerują, że podwyższony INR nie zwiększa ryzyka krwawienia z zabiegów inwazyjnych. Nie ma jednak danych z randomizowanych badań klinicznych, które przemawiałyby za nieprzetaczaniem FP. Ten brak dowodów w połączeniu z obawą przed spowodowaniem krwawienia podczas zabiegu inwazyjnego i niedocenianiem potencjalnych szkód związanych z transfuzją krwi przyczynia się do kontynuacji praktyki przetaczania FP przed zabiegami inwazyjnymi. Biorąc pod uwagę, że łagodne do umiarkowanego zwiększenie wartości parametrów krzepnięcia nie wiązało się ze zwiększonym krwawieniem po zabiegach inwazyjnych, a transfuzja FP jedynie częściowo koryguje nieprawidłowe wyniki krzepnięcia, profilaktyczne stosowanie FP może narażać pacjentów na potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane bez zapewniania jakiekolwiek korzyści. Poprzednie randomizowane kontrolowane próby transfuzji FP przed zabiegami inwazyjnymi nie przyjęły wystarczającej liczby pacjentów, ale miały istotne ograniczenia w ich projekcie, które wpłynęły na ich zdolność do rekrutacji pacjentów.

Konieczne jest przeprowadzenie badania pilotażowego w celu ustalenia, czy dzięki zastosowaniu określonych strategii w celu zwiększenia rekrutacji można z powodzeniem wdrożyć duże pragmatyczne badanie kliniczne w celu określenia korzyści i bezpieczeństwa transfuzji FP przed zabiegami inwazyjnymi. Planowane badanie będzie pragmatyczne i otwarte na najczęstsze procedury u pacjentów OIT, o których wiadomo, że stanowią największą grupę pacjentów otrzymujących FP.

To badanie jest wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem pilotażowym z zaślepioną oceną wyników. W tym badaniu oceniającym wykonalność badacze będą losowo przydzielać pacjentów oddziałów intensywnej terapii, którzy mają podwyższony INR i wymagają inwazyjnej procedury w celu otrzymania transfuzji FP lub bez transfuzji. Pacjenci będą obserwowani pod kątem powikłań krwotocznych i niepożądanych reakcji poprzetoczeniowych przez 48 godzin po zabiegu inwazyjnym oraz pod kątem śmiertelności przez cały czas pobytu w szpitalu. Wszystkie powikłania krwotoczne będą rejestrowane przy użyciu zatwierdzonej skali krwawienia i oceniane przez zaślepionych oceniających.