Transfusie van plasma voorafgaand aan invasieve procedures Pilot Trial (TOPPIT) (TOPPIT)

Er zijn 3 geaccepteerde indicaties voor het transfunderen van FP:

1. bloedingen bij patiënten met langdurige stollingstesten die niet kunnen worden gecorrigeerd met andere producten of medicijnen,
2. voorafgaand aan een operatie of invasieve procedures bij patiënten met een verlengde stollingstest die niet kan worden gecorrigeerd met andere producten of medicijnen en
3. plasmaferese voor trombotische trombocytopenie purpura.

Hoewel de indicaties voor FP relatief eenvoudig lijken, zijn er nog steeds grote variaties in gebruik en belangrijk ongepast gebruik. Dit is te wijten aan het ontbreken van goed uitgevoerde onderzoeken die het werkelijke risico op bloedingen evalueren bij patiënten met abnormale stollingstesten en, als gevolg daarvan, een gebrek aan kennis over de werkelijke voordelen of nadelen van transfusie van FP om bloedingen te verminderen.

Het huidige paradigma voor het gebruik van FP om bloedingen te behandelen of te voorkomen, is gebaseerd op de volgende aannames:

1. verhoogde stollingstesten vertegenwoordigen een afname van stollingsfactoren die zullen bijdragen aan bloedingen,
2. FP-transfusies zullen de niveaus van stollingsfactoren verhogen en de stollingstestafwijkingen corrigeren,
3. de correctie van de afwijking van de stollingstest zal de bloeding verminderen. Er is echter een gebrek aan bewijs om elk van de veronderstellingen in dit paradigma te ondersteunen.

Ten eerste, terwijl verlagingen van stollingsfactorniveaus het risico op bloedingen kunnen verhogen, gebeurt dit alleen wanneer stollingsfactorniveaus dalen tot onder een minimale hemostatische drempel. De minimale hemostatische waarde voor de meeste stollingsfactoren is 30%. In-vitrogegevens tonen aan dat in monsters met een stollingsdeficiëntie met één factor de veelgebruikte stollingstesten, de protrombinetijd (meestal gerapporteerd als een internationale genormaliseerde ratio (INR) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) abnormaal worden wanneer de niveaus zijn 25-40% of lager. Echter, in de setting van multifactor-deficiënties, wat de situatie is die gewoonlijk wordt aangetroffen in de klinische praktijk, worden milde tot matige verhogingen van de INR gezien met stollingsfactorniveaus die aanzienlijk hoger zijn dan de minimale hemostatische drempel van 30%. Werk van de groep en anderen bevestigt dat bij patiënten met kritieke ziekte en leverziekte de factorniveaus consistent boven de hemostatische drempel liggen, zelfs wanneer de INR verhoogd is. Dit gebrek aan correlatie tussen abnormale stollingstestresultaten en verhoogd bloedingsrisico wordt ondersteund door een systematische review van observationele onderzoeken die geen verhoogd bloedingsrisico aantoonden bij patiënten met abnormale stollingstests in vergelijking met patiënten met normale stollingstests.

Ten tweede wordt de verwachte verbetering in stollingsfactortesten na een FP-transfusie vaak niet gezien, met name bij lichte tot matige stollingstestafwijkingen. Gezien de concentratie van 1 eenheid/ml voor individuele stollingsfactorniveaus in FP, wordt verwacht dat de transfusie van vier eenheden FP (ongeveer 800-1000 ml) aan een patiënt van 70 kg met een bloedvolume van 5 liter, de niveaus met een maximum zal verhogen. van 16%. Het effect op de INR zal echter ook afhangen van de uitgangswaarde van de stollingsfactoren. Als de niveaus erg laag zijn (minder dan 10%), zal dit resulteren in een significante verbetering van de INR, maar als de initiële niveaus slechts licht dalen, zal dezelfde toename van stollingsfactorniveaus weinig verandering in de INR veroorzaken. Bovendien kunnen de INR FP-eenheden oplopen tot 1,3. Het gebrek aan werkzaamheid van FP om de INR of aPTT te corrigeren bij patiënten met lichte verhogingen van de INR is in een aantal onderzoeken aangetoond.

Ten slotte zijn er weinig gegevens uit klinische onderzoeken die aantonen dat pogingen om abnormale stollingstesten met FP te corrigeren bloedingen verminderen. Op basis van klinische ervaring kan FP bij patiënten met een hoge INR en actieve bloeding nuttig zijn bij het beheersen van bloedingen. Het is echter nooit aangetoond dat profylactisch gebruik van FP bloedingen vermindert. De enige prospectieve klinische onderzoeken toonden geen vermindering van bloedingen na FP-transfusie bij pasgeborenen, patiënten met pancreatitis of na hartchirurgie. Een retrospectief onderzoek naar het gebruik van FP bij patiënten op de intensive care toonde geen verschillen in bloedingen na toediening van FP.

Over het algemeen zijn er weinig gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken geweest die de werkzaamheid of effectiviteit van FP-transfusies hebben onderzocht. Er zijn slechts 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd die de effectiviteit van FP evalueren (in vergelijking met geen behandeling) voorafgaand aan invasieve procedures. Alle 3 de studies slaagden er niet in om voldoende patiënten te rekruteren vanwege belangrijke problemen bij de opzet van deze studies. De belangrijkste mislukking in de eerste twee studies waren de enge subsidiabiliteitscriteria. In twee onderzoeken waren alleen patiënten opgenomen die één soort procedure ondergingen en alleen patiënten met zeer lichte stollingsafwijkingen (d.w.z. een INR-equivalent van minder dan 2,0). Zodoende werden veel patiënten met matige stollingsafwijkingen uitgesloten, waardoor er slechts een kleine groep potentieel in aanmerking komende patiënten overbleef. De derde studie slaagde er om een ​​aantal redenen niet in om patiënten te rekruteren, waaronder restrictieve inclusiecriteria en het onvermogen om toestemming te krijgen voor spoedprocedures, met name buiten kantooruren. Hoewel deze studie patiënten rekruteerde die verschillende invasieve procedures ondergingen en een bredere INR-drempel gebruikten, verminderden ze het aantal mogelijk in aanmerking komende patiënten door patiënten met trombocytopenie of patiënten op plaatjesaggregatieremmers (beide gebruikelijk bij IC-patiënten) niet op te nemen. Minder dan 30% van de in aanmerking komende patiënten was ingeschreven als geïnformeerde toestemming van de patiënten of een surrogaat was vereist voordat de patiënt werd ingeschreven. Aangezien IC-patiënten vaak langdurige INR-tests ondergaan en dringende procedures nodig hebben op het moment van opname, is een uitgesteld toestemmingsproces en de mogelijkheid om patiënten na uren in te schrijven absoluut essentieel om ervoor te zorgen dat in aanmerking komende IC-patiënten die gewoonlijk geen toestemming kunnen geven, niet systematisch worden opgenomen. uitgesloten van het onderzoek vanwege de noodzaak van geïnformeerde toestemming.

Samenvattend wordt FP gewoonlijk getransfundeerd voorafgaand aan invasieve procedures bij patiënten met een verhoogde INR. Opmerkelijk is dat er geen bewijs is dat het transfunderen van FP bloedingscomplicaties vermindert wanneer het profylactisch wordt getransfundeerd. Observationele gegevens suggereren dat een verhoogde INR het risico op bloedingen door invasieve procedures niet verhoogt. Er zijn echter geen gegevens uit gerandomiseerde klinische onderzoeken die het niet transfunderen van FP ondersteunen. Dit gebrek aan bewijs in combinatie met de angst om bloedingen te veroorzaken tijdens een invasieve procedure en een onderschatting van de potentiële schade die gepaard gaat met bloedtransfusies, draagt ​​bij aan de voortdurende praktijk van transfusie van FP voorafgaand aan invasieve procedures. Aangezien milde tot matig verhoogde stollingstesten niet in verband zijn gebracht met meer bloedingen na invasieve procedures en bekend is dat de FP-transfusie abnormale stollingstesten slechts gedeeltelijk corrigeert, kan het profylactische gebruik van FP patiënten blootstellen aan mogelijk levensbedreigende bijwerkingen zonder enig voordeel. Eerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar FP-transfusies voorafgaand aan invasieve procedures hebben onvoldoende patiënten gerekruteerd, maar ze hadden belangrijke beperkingen in hun opzet die hun vermogen om patiënten te rekruteren beïnvloedden.

Er is een pilootstudie nodig om te bepalen of, door gebruik te maken van specifieke strategieën om de inschrijving te vergroten, een grote pragmatische klinische studie met succes kan worden uitgevoerd om het voordeel en de veiligheid te bepalen van transfusie van FP voorafgaand aan invasieve procedures. De geplande studie zal pragmatisch zijn en openstaan ​​voor de meest voorkomende procedures bij IC-patiënten waarvan bekend is dat ze de grootste groep patiënten vertegenwoordigen die FP krijgen.

Deze studie is een multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie met geblindeerde beoordeling van de resultaten. In deze studie die de haalbaarheid evalueert, zullen de onderzoekers willekeurig IC-patiënten toewijzen die een verhoogde INR hebben en een invasieve procedure nodig hebben om ofwel een FP-transfusie of geen transfusie te krijgen. Patiënten zullen gedurende 48 uur na de invasieve procedure worden gevolgd op bloedingscomplicaties en ongunstige transfusiereacties, en op mortaliteit gedurende hun verblijf in het ziekenhuis. Alle bloedingscomplicaties worden geregistreerd met behulp van een gevalideerde bloedingsscore en beoordeeld door geblindeerde beoordelaars.