Trasfusione di plasma prima della sperimentazione pilota sulle procedure invasive (TOPPIT) (TOPPIT)

Ci sono 3 indicazioni accettate per trasfondere FP:

1. sanguinamento in pazienti con test di coagulazione prolungati che non possono essere corretti con altri prodotti o farmaci,
2. prima di interventi chirurgici o procedure invasive in pazienti con test di coagulazione prolungati che non possono essere corretti con altri prodotti o farmaci e
3. Plasmaferesi per Porpora Trombotica da Trombocitopenia.

Mentre le indicazioni per FP sembrano relativamente semplici, ci sono ancora grandi variazioni nell'uso e un uso inappropriato importante. Ciò è dovuto alla mancanza di studi adeguatamente condotti che valutino il vero rischio di sanguinamento nei pazienti con test di coagulazione anormali e, di conseguenza, alla mancanza di conoscenza dei veri benefici o danni della trasfusione di FP per ridurre il sanguinamento.

L'attuale paradigma per l'uso di FP per trattare o prevenire il sanguinamento si basa sui seguenti presupposti:

1. test di coagulazione elevati rappresentano una diminuzione dei fattori di coagulazione che contribuiranno al sanguinamento,
2. Le trasfusioni FP aumenteranno i livelli dei fattori della coagulazione e correggeranno le anomalie del test della coagulazione,
3. la correzione dell'anomalia del test di coagulazione ridurrà il sanguinamento. Tuttavia, mancano prove a sostegno di ciascuna delle ipotesi in questo paradigma.

In primo luogo, mentre la diminuzione dei livelli dei fattori della coagulazione può aumentare il rischio di sanguinamento, ciò si verifica solo quando i livelli dei fattori della coagulazione scendono al di sotto di una soglia emostatica minima. L'emostatico minimo per la maggior parte dei fattori della coagulazione è del 30%. I dati in vitro dimostrano che, nei campioni con deficit di coagulazione a fattore singolo, i test di coagulazione comunemente usati, il tempo di protrombina (di solito riportato come rapporto internazionale normalizzato (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) diventeranno anormali quando i livelli sono del 25-40% o inferiori. Tuttavia, nel contesto di carenze di più fattori, che è la situazione solitamente riscontrata nella pratica clinica, si osservano aumenti dell'INR da lievi a moderati con livelli di fattori della coagulazione notevolmente superiori alla soglia emostatica minima del 30%. Il lavoro del gruppo e di altri conferma che nei pazienti con malattia critica e livelli di fattori di malattie epatiche sono costantemente al di sopra della soglia emostatica anche quando l'INR è elevato. Questa mancanza di correlazione tra risultati anormali dei test di coagulazione e aumento del rischio di sanguinamento è supportata da una revisione sistematica di studi osservazionali che non hanno mostrato un aumento del rischio di sanguinamento nei pazienti con test di coagulazione anormali rispetto ai pazienti con test di coagulazione normali.

In secondo luogo, il miglioramento atteso nei test del fattore di coagulazione dopo una trasfusione di FP spesso non si osserva, specialmente nelle anomalie del test di coagulazione da lievi a moderate. Data la concentrazione di 1 unità/ml per i livelli individuali di fattore della coagulazione in FP, la trasfusione di quattro unità di FP (circa 800-1000 ml) a un paziente di 70 kg con un volume di sangue di 5 litri dovrebbe aumentare i livelli di un massimo del 16%. Tuttavia, l'effetto sull'INR dipenderà anche dal livello iniziale dei fattori della coagulazione. Se i livelli sono molto bassi (meno del 10%), ciò si tradurrà in un significativo miglioramento dell'INR, ma se i livelli iniziali sono solo lievemente diminuiti, lo stesso aumento dei livelli del fattore della coagulazione produrrà pochi cambiamenti nell'INR. Inoltre, le unità INR FP possono arrivare fino a 1,3. La mancanza di efficacia di FP per correggere l'INR o l'aPTT in pazienti con lievi aumenti dell'INR è stata dimostrata in numerosi studi.

Infine, ci sono pochi dati da studi clinici che dimostrano che il tentativo di correggere i test di coagulazione anomali con FP riduce il sanguinamento. Sulla base dell'esperienza clinica, nei pazienti con un INR elevato e sanguinamento attivo, la FP può essere utile nel controllo del sanguinamento. Tuttavia, l'uso profilattico di FP non ha mai dimostrato di ridurre il sanguinamento. Gli unici studi clinici prospettici non hanno mostrato alcuna riduzione del sanguinamento dopo trasfusione di FP nei neonati, nei pazienti con pancreatite o dopo cardiochirurgia. Uno studio retrospettivo sull'uso di FP nei pazienti in terapia intensiva non ha mostrato differenze nel sanguinamento dopo la somministrazione di FP.

Nel complesso ci sono stati pochi studi controllati randomizzati che hanno esaminato l'efficacia o l'efficacia delle trasfusioni FP. Sono stati condotti solo 3 studi controllati randomizzati che valutano l'efficacia della FP (rispetto a nessun trattamento) prima delle procedure invasive. Tutti e 3 gli studi non sono riusciti a reclutare un numero sufficiente di pazienti a causa di problemi importanti nella progettazione di questi studi. Il principale fallimento nei primi due studi è stato il ristretto criterio di ammissibilità. Due studi hanno incluso solo pazienti sottoposti a un unico tipo di procedura e hanno incluso solo pazienti con anomalie della coagulazione molto lievi (ovvero un INR equivalente inferiore a 2,0). Pertanto, molti pazienti con modeste anomalie della coagulazione sono stati esclusi, lasciando così solo un piccolo gruppo di pazienti potenzialmente eleggibili. Il terzo studio non è riuscito a reclutare pazienti per una serie di motivi, tra cui criteri di inclusione restrittivi e l'impossibilità di ottenere il consenso per le procedure di emergenza soprattutto dopo l'orario di lavoro. Mentre questo studio ha reclutato pazienti sottoposti a una varietà di procedure invasive e ha utilizzato una soglia INR più ampia, ha ridotto il numero di pazienti potenzialmente idonei non includendo pazienti con trombocitopenia o pazienti in terapia con agenti antipiastrinici (entrambi comuni nei pazienti in terapia intensiva). Meno del 30% dei pazienti idonei è stato arruolato come consenso informato da parte dei pazienti o è stato richiesto un surrogato prima dell'arruolamento del paziente. Poiché i pazienti in terapia intensiva hanno spesso test INR prolungati e richiedono procedure urgenti al momento del ricovero, un processo di consenso differito e la possibilità di arruolare i pazienti fuori orario è assolutamente essenziale per garantire che i pazienti idonei in terapia intensiva che di solito non sono in grado di dare il consenso non siano sistematicamente escluso dalla sperimentazione per necessità di consenso informato.

In sintesi, la FP viene comunemente trasfusa prima di procedure invasive in pazienti con un INR elevato. Sorprendentemente, non ci sono prove che la trasfusione di FP riduca le complicanze emorragiche quando trasfusa profilatticamente. I dati osservazionali suggeriscono che un INR elevato non aumenta il rischio di sanguinamento da procedure invasive. Tuttavia, non ci sono dati di studi clinici randomizzati a supporto della mancata trasfusione di FP. Questa mancanza di prove combinata con la paura di causare sanguinamento durante una procedura invasiva e una sottovalutazione dei potenziali danni associati alle trasfusioni di sangue contribuisce alla pratica continua di trasfondere FP prima delle procedure invasive. Dato che i test di coagulazione da lieve a moderatamente aumentati non sono stati associati a un aumento del sanguinamento a seguito di procedure invasive e che la trasfusione di FP è nota per correggere solo parzialmente i test di coagulazione anormali, l'uso profilattico di FP può esporre i pazienti a reazioni avverse potenzialmente pericolose per la vita senza fornire qualsiasi beneficio. Precedenti studi randomizzati controllati sulle trasfusioni FP prima delle procedure invasive non sono riusciti ad arruolare un numero sufficiente di pazienti, ma avevano importanti limitazioni nella loro progettazione che hanno influito sulla loro capacità di reclutare pazienti.

È necessario uno studio pilota per determinare se, utilizzando strategie specifiche per aumentare l'arruolamento, è possibile implementare con successo un ampio studio clinico pragmatico per determinare il beneficio e la sicurezza della trasfusione di FP prima delle procedure invasive. Lo studio pianificato sarà pragmatico e aperto alle procedure più comuni nei pazienti in terapia intensiva che sono noti per rappresentare il gruppo più numeroso di pazienti che ricevono FP.

Questo studio è uno studio pilota multicentrico, in aperto, randomizzato controllato con valutazione dei risultati in cieco. In questo studio che valuta la fattibilità, i ricercatori assegneranno in modo casuale i pazienti in terapia intensiva che hanno un INR elevato e richiedono una procedura invasiva per ricevere una trasfusione FP o nessuna trasfusione. I pazienti saranno seguiti per complicanze emorragiche e reazioni trasfusionali avverse per 48 ore dopo la procedura invasiva e per la mortalità per tutta la durata della loro degenza ospedaliera. Tutte le complicanze emorragiche verranno registrate utilizzando un punteggio di sanguinamento convalidato e giudicate da valutatori in cieco.