Multikohort fase II-forsøg med sEphB4-HSA+Pembrolizumab i solide tumorer

Inklusionskriterier (for alle kohorter):

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
• Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN eller direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN eller =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Albumin >= 2,5 mg/dL
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Restitueret til grad 1 fra virkningerne (eksklusive alopeci) af enhver tidligere behandling for deres maligne sygdomme
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende præventionsmetode eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien

Kriterier, der er specifikke for 2. linje og 3. linje og derefter kohorter (kohorter A og B):

• Avanceret (metastatisk eller tilbagevendende) patologisk bevist urothelialt karcinom, som er refraktært over for platinbaseret på grund af sygdomsprogression på et platinholdigt regime; patienter, der udvikler sig inden for 12 måneder efter deres sidste dosis platinbaseret neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi, vil blive betragtet som platin refraktær
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1
• Være villig til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion; nyopnået er defineret som en prøve opnået i op til 12 uger (84 dage) efter seponering af tidligere systemisk behandling og før påbegyndelse af behandling på dag 1 i denne undersøgelse; forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende en arkiveret prøve efter aftale fra sponsoren; der vil blive anmodet om en valgfri kernebiopsi fra et tilgængeligt metastatisk sted efter 2 behandlingscyklusser og før sygdomsprogression for at hjælpe efterforskerne med bedre at forstå disse lægemidlers aktivitet i tumorvæv.

Kriterier, der er specifikke for den neoadjuvante uroteliale kohorte (kohorte C):

• Skal have tumorstadium ≥T2 OG ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8. udgave) urothelialt blærekarcinom, der anses for at være resektabelt og planlagt til radikal cystektomi med kurativ hensigt. T4 på grund af infiltration af prostata er tilladt.
• Skal have en TURBT-prøve opnået inden for 12 uger før den første behandlingsdag på undersøgelsen, og prøven skal indeholde muskel. Forsøgspersoner, for hvilke en TURBT-prøve inden for 12 uger efter C1D1 ikke kan leveres, men en ældre prøve er tilgængelig (f.eks. usandsynligt at være i stand til at skaffe tilstrækkelige prøver eller emnesikkerhedsproblemer) kan kun indsende en arkiveret prøve efter skriftlig aftale fra sponsoren.
• Forudgående intravesikal terapi er tilladt. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk terapi inden for 12 måneders tilmelding, er dog udelukket.

Kriterier, der er specifikke for den neoadjuvante prostatakohorte (kohorte D):

• Skal have biopsi påvist prostatacancer (Gleason Score ≥7, og PSA >4,0 ng/mL- sjældne tilfælde kan gennemgås og godkendes med en skriftlig aftale fra sponsoren) modtagelig for radikal prostatektomi.
• Skal have passende billeddannelse, der ikke viser tegn på fjernmetastatisk sygdom. Valg af billeddannelse er pr. behandlende læge - nogle acceptable billeddiagnostiske eksempler omfatter MRI af bækken, CT af mave og bækken, knoglescanning, Axumin PET CT og PSMA PET CT. For kohorte D kan billeddiagnostiske undersøgelser anses for gyldige for tilmelding ud over de 28 dage efter den behandlende læges skøn og ikke længere end 90 dage.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har en kendt historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere indgivet middel; Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen; Bemærk: hvis forsøgspersonen fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ikke har tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller sEsphB4-HSA
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom, diabetes mellitus med ketoacidose eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver hospitalsindlæggelse i de foregående 6 måneder; eller enhver anden interkurrent medicinsk tilstand, der kontraindicerer behandling med sEphB4HSA eller pembrolizumab (MK-3475) eller sætter patienten i unødig risiko for behandlingsrelaterede komplikationer
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi; Bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. influenzatåge) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Ukontrolleret hypertension er udelukket - systolisk blodtryk >140mmHg eller diastolisk >90mmHg. Patienter, der oplever hypertension i hvid pels på kontoret, kan betragtes som berettigede, hvis blodtrykslog derhjemme er inden for acceptable grænser OG efter gennemgang og samtykke fra sponsoren.