Многогрупповое исследование фазы II sEphB4-HSA + пембролизумаб при солидных опухолях

Критерии включения (для всех когорт):

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 30 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН или прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN или = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин >= 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Восстановление до степени 1 после последствий (за исключением алопеции) любой предшествующей терапии злокачественных новообразований.
• Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерии, характерные для когорт 2-й и 3-й линии и выше (группы A и B):

• Прогрессирующая (метастатическая или рецидивирующая) патологически доказанная уротелиальная карцинома, резистентная к препаратам платины из-за прогрессирования заболевания при лечении препаратами, содержащими платину; пациенты, прогрессирующие в течение 12 месяцев после последней дозы неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе платины, будут считаться платинорезистентными
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1
• Быть готовым предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения; вновь полученный определяется как образец, полученный в течение 12 недель (84 дней) после прекращения предыдущей системной терапии и до начала лечения в 1-й день данного исследования; субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия Спонсора; после 2 циклов лечения и до прогрессирования заболевания будет запрошена необязательная основная биопсия из доступного метастатического участка, чтобы помочь исследователям лучше понять активность этих препаратов в опухолевой ткани.

Критерии, специфичные для когорты неоадъювантной терапии уротелия (группа C):

• Должна быть стадия опухоли ≥T2 И ≤T4a, N0, M0 (8-е издание AJCC), уротелиальная карцинома мочевого пузыря, считающаяся операбельной и планируемая для радикальной цистэктомии с лечебной целью. Т4 за счет инфильтрации предстательной железы допускается.
• Должен быть образец TURBT, полученный в течение 12 недель до первого дня лечения в исследовании, и образец должен включать мышцу. Субъекты, которым не может быть предоставлен образец ТУР в течение 12 недель после C1D1, но доступен более старый образец (например, маловероятно, что он сможет получить адекватный образец или вызвать опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с письменного согласия Спонсора.
• Допускается предварительная внутрипузырная терапия. Однако исключаются пациенты, которые ранее получали системную терапию в течение 12 месяцев.

Критерии, характерные для когорты неоадъювантной терапии простаты (группа D):

• Должен иметь подтвержденный биопсией рак предстательной железы (показатель Глисона ≥7 и ПСА > 4,0 нг/мл — редкие случаи могут быть рассмотрены и одобрены при наличии письменного согласия спонсора), поддающийся радикальной простатэктомии.
• Должна быть соответствующая визуализация стадии, показывающая отсутствие признаков отдаленного метастатического заболевания. Выбор визуализации остается за лечащим врачом. Некоторые приемлемые примеры визуализации включают МРТ таза, КТ брюшной полости и таза, сканирование костей, ПЭТ-КТ с аксумином и ПЭТ-КТ с ПСМА. Для когорты D визуализирующие исследования могут считаться действительными для регистрации в течение более 28 дней по усмотрению лечащего врача, но не более 90 дней.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (бациллы туберкулеза)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т.е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом; Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для исследования; Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или sEsphB4-HSA
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Имеет класс 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, сахарный диабет с кетоацидозом или хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), требующую госпитализации в предшествующие 6 месяцев; или любое другое интеркуррентное заболевание, которое противопоказывает лечение sEphB4HSA или пембролизумабом (MK-3475) или подвергает пациента неоправданному риску осложнений, связанных с лечением.
• получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии; Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, аэрозоль от гриппа) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Исключается неконтролируемая артериальная гипертензия — систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст. Пациенты, испытывающие гипертензию белого халата в офисе, могут считаться подходящими, если журнал артериального давления дома находится в допустимых пределах И после рассмотрения и согласия Спонсора.