Multikohorten-Phase-II-Studie mit sEphB4-HSA+Pembrolizumab bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien (für alle Kohorten):

• Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Sie haben einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Personen mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin im Serum =< 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin =< ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN oder =< 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Albumin >= 2,5 mg/dL
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) =< 1,5 X ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Von den Auswirkungen (ausgenommen Alopezie) einer vorherigen Therapie ihrer bösartigen Erkrankungen bis zum Grad 1 genesen
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch unfruchtbar zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

Spezifische Kriterien für Kohorten der 2. und 3. Linie und darüber hinaus (Kohorten A und B):

• Fortgeschrittenes (metastasierendes oder rezidivierendes) pathologisch nachgewiesenes Urothelkarzinom, das aufgrund des Fortschreitens der Krankheit unter einer platinhaltigen Therapie refraktär gegenüber Platin ist; Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie eine Progression auftritt, gelten als platinrefraktär
• Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen; „Neu gewonnen“ ist definiert als eine Probe, die bis zu 12 Wochen (84 Tage) nach Absetzen der vorherigen systemischen Therapie und vor Beginn der Behandlung am ersten Tag dieser Studie entnommen wurde; Probanden, für die keine neu gewonnenen Proben bereitgestellt werden können (z. B. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) dürfen eine archivierte Probe nur mit Zustimmung des Sponsors einreichen; Nach zwei Behandlungszyklen und vor dem Fortschreiten der Krankheit wird eine optionale Kernbiopsie von einer zugänglichen Metastasenstelle angefordert, um den Forschern zu helfen, die Aktivität dieser Arzneimittel im Tumorgewebe besser zu verstehen.

Spezifische Kriterien für die neoadjuvante Urothel-Kohorte (Kohorte C):

• Muss ein Tumorstadium ≥T2 UND ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8. Auflage) haben. Urothelkarzinom der Blase gilt als resektabel und für eine radikale Zystektomie mit kurativer Absicht ist geplant. T4 aufgrund einer Infiltration der Prostata ist zulässig.
• Die TURBT-Probe muss innerhalb von 12 Wochen vor dem ersten Behandlungstag der Studie entnommen werden und die Probe muss Muskeln enthalten. Probanden, für die eine TURBT-Probe innerhalb von 12 Wochen nach C1D1 nicht bereitgestellt werden kann, aber eine ältere Probe verfügbar ist (z. B. (wenn es unwahrscheinlich ist, dass eine angemessene Probe erhalten wird oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit des Probanden bestehen), dürfen archivierte Proben nur mit schriftlicher Zustimmung des Sponsors eingereicht werden.
• Eine vorherige intravesikale Therapie ist zulässig. Allerdings sind Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung zuvor eine systemische Therapie erhalten haben, ausgeschlossen.

Spezifische Kriterien für die neoadjuvante Prostata-Kohorte (Kohorte D):

• Es muss ein durch Biopsie nachgewiesener Prostatakrebs vorliegen (Gleason-Score ≥7 und PSA >4,0 ng/ml – seltene Fälle können mit einer schriftlichen Zustimmung des Sponsors überprüft und genehmigt werden), der für eine radikale Prostatektomie geeignet ist.
• Es muss eine geeignete Staging-Bildgebung vorliegen, die keine Hinweise auf eine Fernmetastasierung zeigt. Die Wahl der Bildgebung liegt beim behandelnden Arzt – einige akzeptable Bildgebungsbeispiele umfassen MRT des Beckens, CT von Bauch und Becken, Knochenscan, Axumin-PET-CT und PSMA-PET-CT. Für Kohorte D können die bildgebenden Untersuchungen nach Ermessen des behandelnden Arztes für die Einschreibung über die 28 Tage hinaus und nicht länger als 90 Tage als gültig angesehen werden.

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 bereits einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) gehabt oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen nicht erholt (d. h. =< Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. =< Grad 1 oder zu Studienbeginn); Hinweis: Probanden mit =< Neuropathie Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren; Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt; Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und vor der Probebehandlung mindestens 7 Tage lang keine Steroide verwendet haben; Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva); Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder sEsphB4-HSA erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird Ribonukleinsäure [RNA] des Hepatitis-C-Virus [HCV] [qualitativ] nachgewiesen)
• Hat in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, ein akutes Koronarsyndrom, Diabetes mellitus mit Ketoazidose oder eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht; oder jede andere interkurrente Erkrankung, die eine Behandlung mit sEphB4HSA oder Pembrolizumab (MK-3475) kontraindiziert oder den Patienten einem übermäßigen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten; Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig. Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Grippeimpfungen) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Unkontrollierter Bluthochdruck ist ausgeschlossen – systolischer Blutdruck >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg. Patienten, bei denen in der Praxis eine Hypertonie im weißen Kittel auftritt, können als geeignet angesehen werden, wenn die Blutdruckaufzeichnung zu Hause innerhalb akzeptabler Grenzen liegt UND nach Überprüfung und Zustimmung des Sponsors.