Sperimentazione multicoorte di fase II di sEphB4-HSA+Pembrolizumab nei tumori solidi

Criteri di inclusione (per tutte le coorti):

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
• Clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN o bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN o =< 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Recupero al grado 1 dagli effetti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia per i loro tumori maligni
• La donna in età fertile dovrebbe avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo adeguato di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri specifici per le coorti di 2a e 3a linea e oltre (Coorti A e B):

• Carcinoma uroteliale avanzato (metastatico o ricorrente) patologicamente provato che è refrattario al platino a causa della progressione della malattia su un regime contenente platino; i pazienti che progrediscono entro 12 mesi dall'ultima dose di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino saranno considerati refrattari al platino
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale; appena ottenuto è definito come un campione ottenuto per un massimo di 12 settimane (84 giorni) dopo l'interruzione della precedente terapia sistemica e prima dell'inizio del trattamento il giorno 1 in questo studio; soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può inviare un esemplare archiviato solo previo accordo dello Sponsor; una biopsia del nucleo opzionale sarà richiesta da un sito metastatico accessibile dopo 2 cicli di trattamento e prima della progressione della malattia per aiutare gli investigatori a comprendere meglio l'attività di questi farmaci nel tessuto tumorale.

Criteri specifici per la coorte uroteliale neoadiuvante (Coorte C):

• Deve avere carcinoma uroteliale della vescica in stadio ≥T2 E ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8a edizione) ritenuto resecabile e pianificato per cistectomia radicale con intento curativo. T4 a causa dell'infiltrazione della prostata è consentito.
• Deve disporre di un campione TURBT ottenuto entro 12 settimane prima del primo giorno di trattamento nello studio e il campione deve includere il muscolo. Soggetti per i quali non è possibile fornire un campione TURBT entro 12 settimane da C1D1, ma è disponibile un campione più vecchio (ad es. difficilmente sarà in grado di ottenere campioni adeguati o problemi di sicurezza del soggetto) può inviare un campione archiviato solo previo accordo scritto dello Sponsor.
• È consentita una precedente terapia intravescicale. Tuttavia, sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica entro 12 mesi dall'arruolamento.

Criteri specifici per la coorte prostatica neoadiuvante (Coorte D):

• Deve avere un cancro alla prostata provato dalla biopsia (punteggio di Gleason ≥7 e PSA> 4,0 ng / mL - casi rari possono essere rivisti e approvati con un accordo scritto da parte dello sponsor) suscettibile di prostatectomia radicale.
• Deve disporre di immagini di stadiazione appropriate che non mostrino evidenza di malattia metastatica a distanza. La scelta dell'imaging spetta al medico curante: alcuni esempi di imaging accettabili includono MRI del bacino, TC dell'addome e del bacino, scintigrafia ossea, Axumin PET CT e PSMA PET CT. Per la Coorte D, gli studi di imaging possono essere considerati validi per l'arruolamento oltre i 28 giorni a discrezione del medico curante e non oltre i 90 giorni.

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza; Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio; Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o sEsphB4-HSA
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (p. es., l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (p. es., viene rilevato il virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo])
• Ha New York Heart Association (NYHA) classe 3 o 4, infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, diabete mellito con chetoacidosi o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiedono il ricovero nei 6 mesi precedenti; o qualsiasi altra condizione medica intercorrente che controindica il trattamento con sEphB4HSA o pembrolizumab (MK-3475) o espone il paziente a un rischio eccessivo di complicanze correlate al trattamento
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio, flu-mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• È esclusa l'ipertensione incontrollata: pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o diastolica > 90 mmHg. I pazienti che soffrono di ipertensione da camice bianco in ufficio possono essere considerati idonei se il registro della pressione arteriosa a casa rientra nei limiti accettabili E previa revisione e accordo da parte dello Sponsor.