Wielokohortowe badanie fazy II sEphB4-HSA+pembrolizumab w guzach litych

Kryteria włączenia (dla wszystkich kohort):

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 30 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X instytucjonalnej górnej granicy normy (ULN)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X ULN lub bilirubina bezpośrednia =< ULN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Albumina >= 2,5 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Wyzdrowieli do stopnia 1 po skutkach (z wyłączeniem łysienia) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ich nowotworów złośliwych
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria specyficzne dla kohort drugiego i trzeciego rzutu oraz poza nimi (kohorty A i B):

• Zaawansowany (przerzutowy lub nawracający) patologicznie potwierdzony rak urotelialny, który jest oporny na platynę z powodu progresji choroby w schemacie zawierającym platynę; pacjenci, u których wystąpiła progresja w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii neoadiuwantowej lub adjuwantowej opartej na platynie, zostaną uznani za pacjentów opornych na platynę
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1
• Być chętnym do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej; nowo pobrany jest zdefiniowany jako próbka pobrana do 12 tygodni (84 dni) po odstawieniu poprzedniej terapii ogólnoustrojowej i przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu tego badania; osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przekazać zarchiwizowany okaz tylko za zgodą Sponsora; opcjonalna biopsja gruboigłowa z dostępnego miejsca przerzutu zostanie zlecona po 2 cyklach leczenia i przed progresją choroby, aby pomóc badaczom lepiej zrozumieć działanie tych leków w tkance nowotworowej.

Kryteria specyficzne dla kohorty urotelialnej po neoadjuwancie (kohorta C):

• Musi mieć stopień zaawansowania nowotworu ≥T2 ORAZ ≤T4a, N0, M0 (AJCC, wydanie 8) rak urotelialny pęcherza moczowego uznany za nadający się do resekcji i planowany do radykalnej cystektomii z zamiarem wyleczenia. Dopuszczalny jest T4 z powodu nacieku prostaty.
• Musi mieć próbkę TURBT pobraną w ciągu 12 tygodni przed pierwszym dniem leczenia w badaniu, a próbka musi obejmować mięśnie. Pacjenci, którym nie można dostarczyć próbki TURBT w ciągu 12 tygodni od C1D1, ale dostępna jest starsza próbka (np. prawdopodobnie nie będzie w stanie uzyskać odpowiedniego okazu lub wzbudzi obawy dotyczące bezpieczeństwa) może przesłać zarchiwizowany okaz tylko po uzyskaniu pisemnej zgody Sponsora.
• Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia dopęcherzowa. Wykluczeni są jednak pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie systemowe w ciągu 12 miesięcy.

Kryteria specyficzne dla kohorty leczonej neoadiuwantowo (kohorta D):

• Musi mieć potwierdzonego biopsją raka gruczołu krokowego (wynik Gleasona ≥ 7 i PSA > 4,0 ng/ml – rzadkie przypadki mogą być przeglądane i zatwierdzane za pisemną zgodą Sponsora) kwalifikującego się do radykalnej prostatektomii.
• Musi mieć odpowiednie obrazowanie stopnia zaawansowania, wykazujące brak oznak choroby z przerzutami odległymi. Wybór obrazowania należy do lekarza prowadzącego — niektóre dopuszczalne przykłady obrazowania obejmują MRI miednicy, tomografię komputerową jamy brzusznej i miednicy, scyntygrafię kości, tomografię komputerową Axumin PET i tomografię komputerową PET PSMA. W przypadku Kohorty D badania obrazowe można uznać za ważne do włączenia na dłużej niż 28 dni według uznania lekarza prowadzącego i nie dłużej niż 90 dni.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem; Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania; Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczny kortykosteroid terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub sEsphB4-HSA
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• ma 3 lub 4 klasę według New York Heart Association (NYHA), zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, cukrzycę z kwasicą ketonową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) wymagającą hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy; lub jakikolwiek inny współistniejący stan chorobowy, który stanowi przeciwwskazanie do leczenia sEphB4HSA lub pembrolizumabem (MK-3475) lub naraża pacjenta na nadmierne ryzyko powikłań związanych z leczeniem
• otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. grypa) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Wyklucza się niekontrolowane nadciśnienie tętnicze – ciśnienie skurczowe >140mmHg lub rozkurczowe >90mmHg. Pacjenci z nadciśnieniem białego fartucha w gabinecie mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli rejestr ciśnienia krwi w domu mieści się w dopuszczalnych granicach ORAZ po zapoznaniu się i uzyskaniu zgody Sponsora.