Ensaio Multicoorte de Fase II de sEphB4-HSA+Pembrolizumabe em Tumores Sólidos

Critérios de inclusão (para todas as coortes):

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoietina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
• A depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 30mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X limite superior normal institucional (LSN)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN ou =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Recuperados para o grau 1 dos efeitos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior para suas malignidades
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve apresentar urina ou soro negativo para gravidez; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método adequado de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo

Critérios específicos para 2ª linha e 3ª linha e além das coortes (Coortes A e B):

• Carcinoma urotelial avançado (metastático ou recorrente) patologicamente comprovado que é refratário à base de platina devido à progressão da doença em um regime contendo platina; os pacientes que progredirem dentro de 12 meses de sua última dose de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante à base de platina serão considerados refratários à platina
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1
• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral; recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 12 semanas (84 dias) após a descontinuação da terapia sistêmica anterior e antes do início do tratamento no dia 1 deste estudo; indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente com o consentimento do Patrocinador; uma biópsia central opcional será solicitada de um local metastático acessível após 2 ciclos de tratamento e antes da progressão da doença para ajudar os investigadores a entender melhor a atividade dessas drogas no tecido tumoral.

Critérios específicos para a coorte urotelial neoadjuvante (Coorte C):

• Deve ter estágio tumoral ≥T2 E ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8ª edição) carcinoma urotelial da bexiga considerado ressecável e planejado para cistectomia radical com intenção curativa. T4 devido à infiltração da próstata é permitido.
• Deve ter amostra TURBT obtida dentro de 12 semanas antes do primeiro dia de tratamento no estudo e a amostra deve incluir músculo. Indivíduos para os quais uma amostra TURBT dentro de 12 semanas de C1D1 não pode ser fornecida, mas uma amostra mais antiga está disponível (p. improvável que seja capaz de obter uma amostra adequada ou preocupação de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante consentimento por escrito do Patrocinador.
• A terapia intravesical prévia é permitida. No entanto, os pacientes que receberam terapia sistêmica anterior dentro de 12 meses de inscrição são excluídos.

Critérios específicos para a coorte de próstata neoadjuvante (Coorte D):

• Deve ter câncer de próstata comprovado por biópsia (Pontuação de Gleason ≥7 e PSA >4,0 ng/mL - casos raros podem ser revisados ​​e aprovados com um acordo por escrito do Patrocinador) passíveis de prostatectomia radical.
• Deve ter imagens de estadiamento apropriadas que não mostrem evidências de doença metastática à distância. A escolha da imagem é de acordo com o médico assistente - alguns exemplos de imagens aceitáveis ​​incluem ressonância magnética da pelve, TC do abdome e da pelve, cintilografia óssea, Axumin PET CT e PSMA PET CT. Para a Coorte D, os estudos de imagem podem ser considerados válidos para inscrição além dos 28 dias, a critério do médico assistente, e não mais do que 90 dias.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente; Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo; Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou sEsphB4-HSA
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Tem classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, diabetes mellitus com cetoacidose ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) requerendo hospitalização nos últimos 6 meses; ou qualquer outra condição médica intercorrente que contraindique o tratamento com sEphB4HSA ou pembrolizumabe (MK-3475) ou coloque o paciente em risco indevido de complicações relacionadas ao tratamento
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo; Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, névoa de gripe) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Hipertensão não controlada é excluída - pressão arterial sistólica >140mmHg ou diastólica >90mmHg. Os pacientes com hipertensão do avental branco no consultório podem ser considerados elegíveis se o registro da pressão arterial em casa estiver dentro dos limites aceitáveis ​​E mediante revisão e concordância do Patrocinador.