Multikohort fase II-studie av sEphB4-HSA+Pembrolizumab i solide svulster

Inkluderingskriterier (for alle kohorter):

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
• Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN eller direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN eller =< 5 X ULN for personer med levermetastaser
• Albumin >= 2,5 mg/dL
• International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Gjenopprettet til grad 1 fra effektene (unntatt alopecia) av tidligere terapi for deres maligniteter
• Kvinne i fertil alder bør ha negativ urin- eller serumgraviditet; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke adekvat prevensjonsmetode eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin; personer i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien

Kriterier som er spesifikke for 2. linje og 3. linje og utover kohorter (kohorter A og B):

• Avansert (metastatisk eller tilbakevendende) patologisk bevist urotelialt karsinom som er motstandsdyktig mot platina på grunn av sykdomsprogresjon på et platinaholdig regime; Pasienter som utvikler seg innen 12 måneder etter deres siste dose platinabasert neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi vil bli ansett som platina-refraktær
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1
• Være villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon; nyinnhentet er definert som en prøve tatt i opptil 12 uker (84 dager) etter seponering av tidligere systemisk behandling og før oppstart av behandling på dag 1 i denne studien; forsøkspersoner som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller gjenstand for sikkerhet) kan sende inn et arkivert eksemplar kun etter avtale fra sponsoren; en valgfri kjernebiopsi vil bli forespurt fra et tilgjengelig metastatisk sted etter 2 behandlingssykluser og før sykdomsprogresjon for å hjelpe etterforskerne bedre å forstå aktiviteten til disse legemidlene i tumorvev.

Kriterier spesifikke for den neoadjuvante uroteliale kohorten (kohort C):

• Må ha tumorstadium ≥T2 OG ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8. utgave) urotelialt karsinom i blæren ansett som resektabelt og planlagt for radikal cystektomi med kurativ hensikt. T4 på grunn av infiltrasjon av prostata er tillatt.
• Må ha TURBT-prøve tatt innen 12 uker før første behandlingsdag på studien, og prøven må inkludere muskel. Forsøkspersoner for hvilke en TURBT-prøve innen 12 uker etter C1D1 ikke kan gis, men en eldre prøve er tilgjengelig (f.eks. usannsynlig å være i stand til å skaffe adekvat prøve eller gjenstand for sikkerhet) kan sende inn en arkivert prøve kun etter skriftlig avtale fra sponsoren.
• Forutgående intravesikal terapi er tillatt. Pasienter som tidligere har fått systemisk behandling innen 12 måneders registrering er ekskludert.

Kriterier som er spesifikke for den neoadjuvante prostatakohorten (Kohort D):

• Må ha biopsi påvist prostatakreft (Gleason Score ≥7, og PSA >4,0 ng/ml – sjeldne tilfeller kan gjennomgås og godkjennes med en skriftlig avtale fra sponsoren) som er mottakelig for radikal prostatektomi.
• Må ha passende iscenesettelsesavbildning som ikke viser tegn på fjernmetastatisk sykdom. Valg av bildebehandling er per behandlende lege - noen akseptable bildediagnostiske eksempler inkluderer MR av bekken, CT av mage og bekken, beinskanning, Axumin PET CT og PSMA PET CT. For kohort D kan avbildningsstudiene anses som gyldige for påmelding utover de 28 dagene etter den behandlende legens skjønn og ikke lenger enn 90 dager.

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel; Merk: emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien; Merk: hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, eller sEsphB4-HSA
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)
• Har New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom, diabetes mellitus med ketoacidose eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever sykehusinnleggelse i de foregående 6 månedene; eller enhver annen sammenfallende medisinsk tilstand som kontraindiserer behandling med sEphB4HSA eller pembrolizumab (MK-3475) eller setter pasienten i unødig risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi; Merk: sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. influensa-tåke) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Ukontrollert hypertensjon er utelukket - systolisk blodtrykk >140mmHg eller diastolisk >90mmHg. Pasienter som opplever hypertensjon i hvit pels på kontoret, kan anses som kvalifisert dersom blodtrykksloggen hjemme er innenfor akseptable grenser OG etter gjennomgang og samtykke fra sponsoren.