Ensayo multicohorte de fase II de sEphB4-HSA+pembrolizumab en tumores sólidos

Criterios de inclusión (para todas las cohortes):

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Depuración de creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X el límite superior normal institucional (LSN)
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN o bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN o =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina >= 2,5 mg/dL
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Recuperado a grado 1 de los efectos (excluyendo alopecia) de cualquier terapia previa para sus tumores malignos
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterios específicos para las cohortes de segunda y tercera línea y posteriores (cohortes A y B):

• Carcinoma urotelial avanzado (metastásico o recurrente) patológicamente probado que es refractario al tratamiento basado en platino debido a la progresión de la enfermedad en un régimen que contiene platino; los pacientes que progresan dentro de los 12 meses posteriores a su última dosis de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante a base de platino se considerarán refractarios al platino
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral; recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 12 semanas (84 días) después de la interrupción de la terapia sistémica anterior y antes del inicio del tratamiento el día 1 en este estudio; sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador; se solicitará una biopsia central opcional de un sitio metastásico accesible después de 2 ciclos de tratamiento y antes de la progresión de la enfermedad para ayudar a los investigadores a comprender mejor la actividad de estos medicamentos en el tejido tumoral.

Criterios específicos de la cohorte urotelial neoadyuvante (Cohorte C):

• Debe tener un estadio tumoral ≥T2 Y ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8.ª edición) Carcinoma urotelial de vejiga considerado resecable y planificado para una cistectomía radical con intención curativa. Se permite T4 por infiltración de la próstata.
• Debe tener una muestra de TURBT obtenida dentro de las 12 semanas anteriores al primer día de tratamiento en el estudio y la muestra debe incluir músculo. Sujetos para los que no se puede proporcionar una muestra de TURBT dentro de las 12 semanas de C1D1, pero hay una muestra más antigua disponible (p. es poco probable que pueda obtener una muestra adecuada o un problema de seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo por escrito del Patrocinador.
• Se permite la terapia intravesical previa. Sin embargo, se excluyen los pacientes que hayan recibido terapia sistémica previa dentro de los 12 meses de inscripción.

Criterios específicos de la cohorte neoadyuvante de próstata (Cohorte D):

• Debe tener cáncer de próstata comprobado por biopsia (puntaje de Gleason ≥7 y PSA >4.0 ng/mL; los casos raros pueden revisarse y aprobarse con un acuerdo por escrito del patrocinador) susceptible de prostatectomía radical.
• Debe tener imágenes de estadificación apropiadas que no muestren evidencia de enfermedad metastásica a distancia. La elección de imágenes depende del médico tratante; algunos ejemplos de imágenes aceptables incluyen resonancia magnética de la pelvis, tomografía computarizada del abdomen y la pelvis, gammagrafía ósea, Axumin PET CT y PSMA PET CT. Para la cohorte D, los estudios por imágenes pueden considerarse válidos para la inscripción más allá de los 28 días a discreción del médico tratante y no más de 90 días.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente; Nota: los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio; Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o sEsphB4-HSA
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Tiene clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus con cetoacidosis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiere hospitalización en los 6 meses anteriores; o cualquier otra afección médica intercurrente que contraindique el tratamiento con sEphB4HSA o pembrolizumab (MK-3475) o ponga al paciente en un riesgo indebido de complicaciones relacionadas con el tratamiento
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., flu-mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Se excluye la hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 140 mmHg o diastólica > 90 mmHg. Los pacientes que experimentan hipertensión de bata blanca en el consultorio pueden ser considerados elegibles si el registro de presión arterial en el hogar está dentro de los límites aceptables Y luego de la revisión y el acuerdo del Patrocinador.