Az sEphB4-HSA+Pembrolizumab többkohort II. fázisú vizsgálata szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok (minden kohorszra):

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a teljesítmény státusza 0 vagy 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO) függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)
• Mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc azoknál a személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Szérum összbilirubin = < 1,5 X ULN vagy direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 X ULN vagy =< 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A rosszindulatú daganatok bármely korábbi kezelésének hatásaiból (kivéve az alopeciát) 1-es fokozatra felépültek
• A fogamzóképes korú női alany vizelet- vagy szérumterhessége negatív; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati terápia adagját követő 120 napig

A 2. és 3. vonalra és azon túli kohorszokra vonatkozó kritériumok (A és B kohorsz):

• Előrehaladott (metasztatikus vagy visszatérő) kórosan igazolt uroteliális karcinóma, amely a platina tartalmú kezelés során a betegség progressziója miatt a platinára refrakter; a platinaalapú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia utolsó adagját követő 12 hónapon belül progresszióban szenvedő betegek platinarezisztensnek minősülnek
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján
• Legyen hajlandó szövetet szolgáltatni egy tumorsérülés újonnan kapott mag- vagy kivágási biopsziájából; az újonnan vett mintát a korábbi szisztémás terápia abbahagyása után legfeljebb 12 hétig (84 napig) vett mintaként határozták meg, és a kezelés megkezdését megelőzően a vizsgálat 1. napján; olyan alanyok, akiknek nem lehet újonnan vett mintát adni (pl. hozzáférhetetlen vagy biztonsági szempont) csak a Támogató beleegyezésével nyújthat be archivált példányt; opcionális magbiopsziát kell kérni egy hozzáférhető metasztatikus helyről 2 kezelési ciklus után és a betegség progressziója előtt, hogy segítsenek a vizsgálóknak jobban megérteni ezeknek a gyógyszereknek a tumorszövetben való aktivitását.

A neoadjuváns uroteliális kohorszra jellemző kritériumok (C kohorsz):

• Tumoros stádiumban ≥T2 ÉS ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8. kiadás) reszekálhatónak ítélt hólyag uroteliális karcinómája, és gyógyító szándékkal radikális cystectomiát terveznek. T4 a prosztata beszűrődése miatt megengedett.
• TURBT mintát kell venni a vizsgálat első kezelési napja előtt 12 héten belül, és a mintának tartalmaznia kell izmot is. Azok az alanyok, akiknek a C1D1-től számított 12 héten belül nem lehet TURBT mintát adni, de rendelkezésre áll egy régebbi minta (pl. valószínűtlen, hogy sikerül megfelelő példányt beszerezni vagy az alany biztonsági aggálya) csak a Szponzor írásos beleegyezésével nyújthat be archivált mintát.
• Előzetes intravesicalis terápia megengedett. Azok a betegek azonban, akik 12 hónapon belül korábban szisztémás kezelésben részesültek, nem tartoznak bele.

A neoadjuváns prosztata kohorszra jellemző kritériumok (D kohorsz):

• Biopsziával igazolt prosztatarák (Gleason Score ≥7 és PSA >4,0 ng/ml – a ritka esetek a szponzor írásos beleegyezésével felülvizsgálhatók és jóváhagyhatók), amely alkalmas radikális prosztataeltávolításra.
• Megfelelő staging képalkotással kell rendelkeznie, amely nem mutat távoli metasztatikus betegségre utaló jelet. A képalkotás kiválasztása kezelőorvostól függ – néhány elfogadható képalkotó példa közé tartozik a medence MRI, a has és a medence CT, a csontvizsgálat, az Axumin PET CT és a PSMA PET CT. A D kohorsz esetében a képalkotó vizsgálatok a kezelőorvos döntése alapján a 28 napon túli, de legfeljebb 90 napon túli felvételre tekinthetők érvényesnek.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Ismert aktív tbc-je (bacillus tuberculosis)
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt az első vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből; Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra; Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák.
• ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok vannak, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt; ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával); a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek
• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe essen vagy gyermeket szüljön, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy sEsphB4-HSA-val kezelt
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása
• Ismert aktív Hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy Hepatitis C (pl. hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)
• New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, szívinfarktus, akut koszorúér-szindróma, diabetes mellitus és ketoacidózis vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) szenved, amely kórházi kezelést igényelt az előző 6 hónapban; vagy bármely más olyan állapot, amely ellenjavallt sEphB4HSA-val vagy pembrolizumabbal (MK-3475) történő kezeléssel, vagy indokolatlan kockázatnak teszi ki a beteget a kezeléssel összefüggő szövődmények miatt
• élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül; Megjegyzés: a szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. influenza köd) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• A kontrollálatlan magas vérnyomás kizárt - szisztolés vérnyomás >140 Hgmm vagy diasztolés >90 Hgmm. Azok a betegek, akik az irodában fehérköpenyes hipertóniát tapasztalnak, akkor tekinthetők jogosultnak, ha az otthoni vérnyomásnapló az elfogadható határokon belül van, ÉS a Szponzor áttekintése és beleegyezése alapján.