Monikohorttivaiheen II koe sEphB4-HSA + pembrolitsumabilla kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit (kaikille kohorteille):

• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) (7 päivän sisällä arvioinnista)
• Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 30 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 X normaalin ylärajaa (ULN)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN tai suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN tai = < 5 X ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja
• Albumiini >= 2,5 mg/dl
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 X ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Toipui luokkaan 1 minkä tahansa aiemman pahanlaatuisen hoidon vaikutuksista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä)
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen; Hedelmällisessä iässä olevat ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
• Miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Kriteerit 2. riville ja 3. riville ja kohortteille (Kohortit A ja B):

• Pitkälle edennyt (metastaattinen tai uusiutuva) patologisesti todettu uroteelisyöpä, joka on refraktiivinen platinalle perustuen taudin etenemiseen platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla; potilaita, joiden eteneminen etenee 12 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapiaannoksestaan, katsotaan platinaa vasten vastustuskykyisiksi.
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella
• olla valmis tarjoamaan kudosta kasvainvaurion äskettäin saadusta ydin- tai leikkausbiopsiasta; vasta saatu määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 12 viikkoa (84 päivää) aiemman systeemisen hoidon lopettamisen jälkeen ja ennen hoidon aloittamista päivänä 1 tässä tutkimuksessa; koehenkilöt, joille ei voida toimittaa uusia näytteitä (esim. luoksepääsemätön tai aiheellinen turvallisuusongelma) voivat lähettää arkistoidun näytteen vain sponsorin suostumuksella; valinnainen ydinbiopsia pyydetään saatavilla olevasta metastaattisesta kohdasta 2 hoitojakson jälkeen ja ennen taudin etenemistä, jotta tutkijat ymmärtäisivät paremmin näiden lääkkeiden aktiivisuuden kasvainkudoksessa.

Neoadjuvantti-uroteelikohorttikohtaiset kriteerit (kohortti C):

• On oltava kasvainvaiheessa ≥T2 JA ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8. painos) virtsarakon uroteelikarsinooma, joka katsotaan resekoitavaksi ja suunnitellaan radikaalille kystektomialle parantavalla tarkoituksella. Eturauhasen infiltraatiosta johtuva T4 on sallittu.
• TURBT-näyte on otettava 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää tutkimuksessa, ja näytteessä on oltava lihas. Koehenkilöt, joille TURBT-näytettä ei voida toimittaa 12 viikon kuluessa C1D1:stä, mutta vanhempi näyte on saatavilla (esim. ei todennäköisesti pysty hankkimaan riittävää näytettä tai kohteen turvallisuushuolia) voivat lähettää arkistoidun näytteen vain sponsorin kirjallisella suostumuksella.
• Aiempi intravesikaalinen hoito on sallittu. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa 12 kuukauden sisällä, eivät kuitenkaan ole mukana.

Neoadjuvantti-eturauhaskohorttikohtaiset kriteerit (kohortti D):

• On oltava biopsialla todettu eturauhassyöpä (Gleason Score ≥7 ja PSA >4,0 ng/ml – harvinaiset tapaukset voidaan tarkistaa ja hyväksyä sponsorin kirjallisella sopimuksella), joka voidaan tehdä radikaaliin eturauhasen poistoon.
• Hänellä on oltava asianmukainen vaihekuvaus, jossa ei ole merkkejä etäpesäkkeestä. Kuvantamisen valinta on hoitavaa lääkäriä kohden – joitain hyväksyttäviä kuvantamisesimerkkejä ovat lantion MRI, vatsan ja lantion TT, luukuvaus, Axumin PET CT ja PSMA PET CT. Kohortissa D kuvantamistutkimusten voidaan katsoa olevan voimassa 28 päivää pidempään kuin hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ja enintään 90 päivää.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta
• hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Hänellä on tiedossa aktiivinen tuberkuloosi (bacillus tuberculosis)
• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< luokka 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista
• on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< 1-aste tai lähtötilanteessa) aiemmin annetun aineen aiheuttamista haittatapahtumista; Huomautus: koehenkilöt, joilla on =< asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla kelvollisia tutkimukseen; Huomautus: jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta; koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. joilla on etäpesäkkeitä ja jotka eivät käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa; tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä); korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai sEsphB4-HSA:lla
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Onko tiedossa aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittivirus [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)
• Onko hänellä New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4, sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimotauti, diabetes mellitus, johon liittyy ketoasidoosi tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joka on vaatinut sairaalahoitoa edellisten 6 kuukauden aikana; tai mikä tahansa muu väliaikainen sairaus, joka on vasta-aiheinen sEphB4HSA- tai pembrolitsumabihoidon (MK-3475) kanssa tai asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin hoitoon liittyville komplikaatioille
• on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta; Huomautus: kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. influenssasumu) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja
• Hallitsematon verenpaine on poissuljettu - systolinen verenpaine >140mmHg tai diastolinen >90mmHg. Potilaat, joilla on valkotakkin hypertensio toimistossa, voidaan katsoa kelpoiseksi, jos verenpaineloki kotona on hyväksyttävissä rajoissa JA Sponsorin tarkastelun ja suostumuksen perusteella.