Multicohort Fase II-studie van sEphB4-HSA + Pembrolizumab bij solide tumoren

Inclusiecriteria (voor alle cohorten):

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
• Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 30 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN of direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN of =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Albumine >= 2,5 mg/dL
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Hersteld tot graad 1 van de effecten (exclusief alopecia) van enige eerdere therapie voor hun maligniteiten
• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger kan worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​geschikte anticonceptiemethode te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie

Criteria specifiek voor cohorten 2e lijn en 3e lijn en daarbuiten (Cohorten A en B):

• Gevorderd (gemetastaseerd of recidiverend) pathologisch bewezen urotheelcarcinoom dat refractair is voor op platina gebaseerd vanwege ziekteprogressie op een platinabevattend regime; patiënten die binnen 12 maanden na hun laatste dosis op platina gebaseerde neoadjuvante of adjuvante chemotherapie progressie vertonen, worden als platina-refractair beschouwd
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1
• Bereid zijn om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie; nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster verkregen gedurende maximaal 12 weken (84 dagen) na stopzetting van eerdere systemische therapie en vóór aanvang van de behandeling op dag 1 van dit onderzoek; proefpersonen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de Sponsor; een optionele kernbiopsie zal worden aangevraagd vanaf een toegankelijke metastatische plaats na 2 behandelingscycli en voorafgaand aan progressie van de ziekte om de onderzoekers te helpen de activiteit van deze geneesmiddelen in tumorweefsel beter te begrijpen.

Criteria specifiek voor het neoadjuvante urotheliale cohort (cohort C):

• Moet tumorstadium ≥T2 EN ≤T4a, N0, M0 (AJCC 8e editie) urotheelcarcinoom van de blaas hebben dat reseceerbaar wordt geacht en gepland voor radicale cystectomie met curatieve bedoeling. T4 vanwege infiltratie van de prostaat is toegestaan.
• Moet een TURBT-monster hebben dat is verkregen binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dag van de behandeling van het onderzoek en het monster moet spieren bevatten. Proefpersonen voor wie een TURBT-specimen binnen 12 weken na C1D1 niet kan worden verstrekt, maar een ouder specimen beschikbaar is (bijv. waarschijnlijk niet in staat is om een ​​geschikt exemplaar te verkrijgen of vanwege bezorgdheid over de veiligheid van het onderwerp) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na schriftelijke toestemming van de sponsor.
• Voorafgaande intravesicale therapie is toegestaan. Patiënten die eerder systemische therapie hebben gekregen binnen 12 maanden inschrijving zijn echter uitgesloten.

Criteria specifiek voor het neoadjuvante prostaatcohort (cohort D):

• Moet door biopsie bewezen prostaatkanker hebben (Gleason-score ≥ 7 en PSA > 4,0 ng/ml - zeldzame gevallen kunnen worden beoordeeld en goedgekeurd met een schriftelijke toestemming van de sponsor) die vatbaar zijn voor radicale prostatectomie.
• Moet geschikte stadiëringsbeeldvorming hebben die geen bewijs toont van metastatische ziekte op afstand. De keuze van de beeldvorming is afhankelijk van de behandelend arts. Enkele aanvaardbare voorbeelden van beeldvorming zijn MRI van het bekken, CT van buik en bekken, botscan, Axumin PET CT en PSMA PET CT. Voor cohort D kunnen de beeldvormende onderzoeken als geldig worden beschouwd voor inschrijving na de 28 dagen naar goeddunken van de behandelend arts en niet langer dan 90 dagen.

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (dwz =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (dwz = < graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel; Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek; Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of sEsphB4-HSA
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd)
• Heeft New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, myocardinfarct, acuut coronair syndroom, diabetes mellitus met ketoacidose of chronische obstructieve longziekte (COPD) waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de voorgaande 6 maanden; of enige andere bijkomende medische aandoening die een contra-indicatie vormt voor behandeling met sEphB4HSA of pembrolizumab (MK-3475) of de patiënt een onnodig risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft
• Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie; Let op: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. griepnevel) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Ongecontroleerde hypertensie is uitgesloten - systolische bloeddruk> 140 mmHg of diastolische> 90 mmHg. Patiënten die op kantoor wittejassenhypertensie ervaren, kunnen in aanmerking komen als de bloeddrukregistratie thuis binnen aanvaardbare grenzen ligt EN na beoordeling en instemming van de sponsor.