En undersøgelse af LY2606368 (Prexasertib) hos patienter med solide tumorer med replikativ stress eller homolog reparationsmangel

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en patologisk bekræftet fremskreden solid tumor, for hvilken standardterapi, der har vist sig at give klinisk fordel, ikke eksisterer eller ikke længere er effektiv.

• Deltagere skal have en af ​​følgende (bekræftet via målrettet NextGeneration-sekventering [NGS] ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en anden CLIA-certificeret metode):

  • For den replikative stress-kohorte: MYC-amplifikation, CCNE1-amplifikation, Rb-tab, FBXW7-mutation eller en anden genomisk abnormitet, der indikerer replikativ stress som aftalt med hovedforskeren. ELLER
  • For HR-mangelkohorten: genomisk eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATR, ATM, CHK2, Fanconi anæmisvejenerne eller en anden genomisk eller somatisk mutation i et kendt HR-gen som aftalt med hovedstolen efterforsker.
  • For CCNE1-kohorten: CCNE1-amplifikation på 6 gange eller mere. Patienter med borderline amplifikationsniveauer kan overvejes efter godkendelse fra den overordnede hovedinvestigator.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-scanning, MR eller skydepassere ved klinisk undersøgelse.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ydeevnestatus < 2

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/uL
  • Blodpladeantal ≥ 100 K/uL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (med eller uden transfusionsstøtte)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, og derefter ≤ 5 × institutionel ULN er acceptabel
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN
• Deltagere, der tilmelder sig HR- eller replikativ stress-kohorter i trin 1, skal have en sygdom, der er modtagelig for biopsi, og være villige til at gennemgå en tumorbiopsi før behandling.
• De potentielle virkninger af brug af LY2606368 under graviditet og amning kendes ikke. Ikke-kliniske undersøgelser af LY2606368 på graviditet og fosterudvikling er ikke blevet udført. For at minimere eventuelle potentielle risici bør mænd og kvinder med reproduktionspotentiale anvende medicinsk godkendte præventionsforanstaltninger under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af LY2606368. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og i 3 måneder efter afslutning af LY2606368-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• QTcF-værdi på ≤ 470 msek på screening-elektrokardiogram (EKG)

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, anden undersøgelses- eller biologisk behandling, større operation eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før den planlagte første dosis af LY2606368-behandling.
• Deltagere, der ikke er kommet sig til berettigelsesniveauer fra tidligere toksicitet eller uønskede hændelser som følge af tidligere behandling før undersøgelsen.
• Deltagere, der har modtaget forudgående behandling med en CHK1-hæmmer.
• Deltagere, der tidligere har modtaget strålebehandling til > 25 % af knoglemarven.
• Deltagere med kendte ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med en historie med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, ikke længere tager kortikosteroider og har været stabile på billeddiagnostik i mindst en måned efter afslutningen af ​​behandlingen er tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LY2606368.
• Deltagere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, NYHA klasse III/IV hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter tilmelding eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav.
• Gravide eller ammende kvinder. De potentielle virkninger af brug af LY2606368 under graviditet og amning kendes ikke, og LY2606368 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede, fordi disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af hiv-positive deltagere, når det er indiceret.
• Deltagere, der tilmelder sig HR- eller replikativ stress-kohorten under trin 1, er muligvis ikke i antikoagulantbehandling, medmindre den behandlende investigator har vurderet, at det er sikkert at holde midlertidigt for at lette tumorbiopsien før behandling.